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PPAR激动剂类抗糖尿病药研发“喜忧参半”

  糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病。研发抗糖尿病药物,不仅具有巨大的经济效益,也有很大的社会效益。目前,一些具有新作用机制和能够改进现有治疗方法的药物推动了抗糖尿病药物市场的扩增,具有双向作用的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂就是其中之一。
无论是在动物实验还是在临床试验中,PPAR激动剂类抗糖尿病药物的疗效都已得到很好的证实,其市场前景也非常广阔。但是,PPAR激动剂的研发存在巨大的风险,因为PPAR激动剂的副作用存在很大的不确定性,很难根据类效应进行改进。

  在研产品进展不断

  PPAR是一类由配体激活的核转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族,包括由不同基因编码的3种亚型(PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ),能调节摄入脂肪的储存和代谢。研究发现,PPAR-δ与PPAR-γ是抗糖尿病药物作用的靶点,PPAR-α是降血脂药物的作用靶点。随着糖尿病形成机理研究的不断深入,在PPAR激动剂研发领域中,PPAR-δ激动剂与PPAR双重或三重激动剂成为近年来开发的热点。

  PPAR-δ激动剂葛兰素史克公司研发的PPAR-δ激动剂GW501516,已证明可降低2型糖尿病动物模型血糖、血脂,改善胰岛素抵抗,并使分离的鼠骨骼肌游离脂肪酸的氧化明显增加。研究发现,GW501516对线粒体功能具有直接的非依赖PPAR的作用,可增加能量消耗。

  PPAR-α、γ双重激动剂与噻唑烷二酮(TZD)类药物仅作用于PPARP-γ受体不同的是,PAR-α、γ双重激动剂即他唑类化合物具有PPAR-α和PPAR-γ双重受体激动作用。在2型糖尿病治疗中,该类PPAR双通道激动剂不但能有效控制血糖的异常变化,还能降低血中甘油三酯、游离脂肪酸和低密度脂蛋白的含量,同时升高血中高密度脂蛋白浓度,从而对2型糖尿病患者的心血管并发症具有防治作用。目前这类药物没有研发成功上市者,都还处于临床研究阶段。

  百时美施贵宝公司和默克公司合作开发的Muraglitazar(莫格他唑,Pargluva,BMS-298585)是第一个PPAR-α、γ双重激动剂。研究发现,2型糖尿病患者单用Muraglitazar或与格列本脲、二甲双胍联合应用,糖化血红蛋白(HbAlc)达标率均明显高于对照组。

  另一个新型他唑类2型糖尿病治疗药物为阿斯利康公司的Tesaglitazar(Galida)。在美国糖尿病协会(ADA)第65届科学年会上公布的Ⅱ期临床研究数据显示,该药的耐受性良好,且对2型糖尿病患者的血糖控制呈剂量依存性,同时还能改善类脂异常作用,从而可减轻其大血管及微血管并发症。该药于2003年10月进入Ⅲ期临床研究。

  此外,研发之中的他唑类药物还有Takeda公司的TAK-654,目前处于Ⅱ期临床阶段。

  PPAR-α、δ、γ三重激动剂美国Wyeth公司通过高达3.72亿美元的交易,已经从Plexxikon公司获得临床前药物PPAR激动剂小分子化合物系列,其中进展最快的是PLX204。而葛兰素史克公司研发的GW677954目前已进入Ⅱ期临床研究。此外,这类药物中还有Per鄄legen公司的Netoglitazone(Ⅱ期临床)以及深圳微芯公司的西格列他钠(CS038)(Ⅱ期临床)和CS204(临床前研究)。

  药物不良反应引人关注

  20世纪70年代,TZD类化合物作为一类崭新的抗糖尿病药物——胰岛素增敏剂被研发,被称为抗糖尿病药物史上跨时代的成就。但早期开发的环格列酮(Ciglitazone)和恩格列酮(Englitazone)均因疗效不佳和严重不良反应而夭折于摇篮之中。直至1997年1月,才有第一个格列酮类药物——曲格列酮在日本、美国等多国问世。遗憾的是,该药上市后仅仅3年时间,也因严重肝毒性甚至肝衰致死而迅速从全球撤出市场。这给人们开发胰岛素增敏剂的积极性以沉重的打击,也使人们开始高度重视PPAR激动剂类药物的副作用。

  肝脏毒性由于曲格列酮因严重肝脏毒性而被撤除市场,使得人们对TZD类药物的肝脏毒性格外关注。后续上市的罗格列酮和吡格列酮,尤其是吡格列酮,无论单用或与其他降糖药联用,在临床上均获得满意的疗效,同时耐受性良好,不良反应尤其是肝毒性也有了很大改观,但两者在临床试验中还是表现出一定的肝脏毒性。如加拿大曾报告1例乙肝患者服用罗格列酮6周,因肝酶升高停药,1周后因心力衰竭而死亡。但更多资料表明两者肝毒性较低,如一报告5006例服用罗格列酮,2096例服用吡格列酮,结果仅有3例发生非致死肝功不全。

  水肿与心血管系统副作用TZD类药物因激活PPAR-γ受体而易并发液体潴留、周围水肿、体重增加,发生率为4%~6%;而安慰剂或其他降血糖药为1%~2%。

  2000年8月~2002年3月,加拿大不良反应监测计划共收到罗格列酮致不良反应报告282份,其中严重者134份,有60份为心血管事件,包括心力衰竭36例,肝胆疾病16例,死亡10例。同期吡格列酮致不良反应29例,其中24例为严重反应,包括心血管事件8例(心力衰竭两例),肝胆反应1例,死亡1例。

  今年5月23日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布了一份关于罗格列酮的安全性声明,这是基于《新英格兰医学杂志》发表的一项研究评估的结果作出的。文章报道,在使用罗格列酮治疗2型糖尿病的15500患者中,心肌梗死及因心血管发病死亡的风险增高。由于糖尿病患者本身就有较高的心血管病的发病风险,如心力衰竭和缺血性心脏病,而TZD类药物可能导致液体潴留,进而会使得心脏疾病恶化或导致心力衰竭。欧洲药品管理局(EMEA)亦已发布了罗格列酮心脏安全性的声明,建议使用罗格列酮的患者不要停止该药治疗,但是应该与他们的医生进行讨论。

  而近期研发的PPAR-α、γ双重激动剂Muraglitazar,在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中也证实可增加不良心血管事件的发生,包括心肌梗死。2005年国外研究发现,Muraglitazar可增加主要心血管事件发生的风险和死亡率。2005年10月,美国食品药品管理局(FDA)对Muraglitazar的上市提出了数项苛刻条件。通过再三思量与权衡,百时美施贵宝公司终于在2006年5月对外宣布彻底放弃了Muraglitazar。

  致癌性长期以来,PPAR-γ激动剂在结肠癌生成过程中所起的作用一直很有争议。虽然有证据显示,PPAR-γ激动剂的配基能够抑制啮齿类动物结直肠肿瘤的生成,但洛克菲勒大学Strang肿瘤研究实验室发表在今年4月份出版的《国际肿瘤杂志》上的研究表明,曲格列酮不仅增强了有结肠肿瘤生成趋势的突变鼠的癌变,也诱发了没有基因靶向或致癌物质控制的正常鼠内的结肠肿瘤。

  此外,2002年,诺和诺德公司在临床前研究中发现,PPAR激动剂Ragaglitazar(NN622/DRF2725)可使实验鼠的尿路膀胱肿瘤发生率增高,因而暂停了其Ⅲ期临床研究。2003年,默克公司和日本杏林制药公司在动物长期毒性实验中也发现,在研的PPAR-α、γ激动剂MK-767可引起一种罕见的恶性肿瘤,因此也终止了此药的Ⅲ期临床试验。专家指出,医学界应该对PPAR激动剂诱发实验鼠癌变的危险予以重视。但由于相关研究基于动物实验,尚未进行临床试验,因而还不清楚PPAR激动剂对人体是否具有致癌性。

  体重增加罗格列酮与吡格列酮的另一个常见的副作用是体重增加。从而在Muraglitazar的临床试验中就出现了这样的副作用——增加体重的作用具有剂量依赖性,且当其与胰岛素合用时更严重。

  肾脏毒性阿斯利康公司研发的PPAR-α、γ双重激动剂Tesaslitazar于2003年10月进入Ⅲ期临床研究。2006年5月,阿斯利康公司在通过对该药的4个Ⅲ期临床试验和1个Ⅱ期临床试验结果进行分析后,宣布终止对Tesaslitazar的研究,其给出的理由是Tesaslitazar的“总体治疗风险收益比”不如市场上的主流药品。其实际原因则是在Ⅲ期临床研究中发现该药有肾毒性问题——血中肌酐升高,并伴随肾小球滤过率降低,且血清肌酐升高的幅度远远超过了前期临床试验的期望值。

  迄今为止,虽然处在研发阶段的PPAR激动剂很多,而且其中不少药物已经处在临床研究后期,但是自1999年罗格列酮和吡格列酮上市以来,目前还没有一种PPAR激动剂能够成功上市。其中很多PPAR激动剂都是已经进展到Ⅱ~Ⅲ期临床,却由于不良反应的原因而最终未能推向市场。因此,研发PPAR激动剂类抗糖尿病药物,需要慎重衡量其风险/收益比。
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