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胡大一:高危人群强化降脂的时代已经到来
时间:2006年01月16日11:53 我来说两句(0)  

 
来源:搜狐健康】 【作者:胡大一

  2005年11月15日在美国达拉斯召开的“美国心脏协会(American Heart Association, AHA)”的学术大会上公布了人们期盼的高危人群强化降脂的一项重要试验IDEAL(Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering,强化降脂进一步减少临床终点试验)的结果。
同时《美国医学会杂志 (JAMA)》发表了研究全文 ,并附评论。

  1994年在美国达拉斯的AHA会议上公布了北欧国家合作完成的多中心临床试验4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study, 斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究)的结果,4444例已患有冠心病的患者中各2200例左右患者被随机分别接受辛伐他汀20-40mg/d或安慰剂,平均随访5年,辛伐他汀显著降低了总死亡率、非致死性心肌梗死、心血管死亡,而未增加非心血管死亡,从而拉开了他汀革命的序幕。随后的一些试验证明,降胆固醇(尤其低密度脂蛋白胆固醇–LDL-C)可使初发或再发的心肌梗死均下降1/3。

  随之而来,人们提出的新问题和新挑战是我们能不能做得更好?(Can we do better?)尤其对高危人群(冠心病及其等危症)或极高危患者(包括急性冠状动脉综合征,糖尿病合并心肌梗死,心肌梗死合并代谢综合征等),是否把LDL-C降得更低更好?对这些患者使用大剂量他汀的安全性如何?是否会增加非心血管死亡的危险?于是开始了高危人群强化降脂的新探索。

  2004年美国成人胆固醇教育计划(NCEP),成人治疗专家组(ATP-Ⅲ)发表报告,强调应将高危患者的LDL-C降至<100mg/d1目标同时,建议医生们应考虑把上述极高危患者的LDL-C降至<70mg/d1。这一报告被一些国外杂志幽默地称为ATP3.5,反映专家组的科学严谨,因为当时还只有PROVE-IT(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy,普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估及抗感染治疗)一个大规模预后终点的随机试验,证实阿托伐他汀80mg/d用于急性冠状动脉综合征的患者,把LDL-C降至62mg/d1安全,并且优于当时的常规他汀干预(普伐他汀40mg/d)。

  随后针对急性冠状动脉综合征的试验A to Z,和针对稳定冠心病的TNT(Treating to New Targets, 治疗新目标)研究结果先后发表,一致支持高危人群强化降脂的新趋势。

  4S发表11年后,在同一个城市,同一个会场和同一位学者Terje Pedersen(挪威奥斯陆Ulleval大学医院)公布了高危患者强化降脂的最新研究成果——IDEAL试验的结果,引起广大学者与临床医生的广泛关注。

  IDEAL是1999-2005年由北欧国家190家医院完成的前瞻性随机开放盲终点(PROBE)试验。随机入组总共8888例(4S入组患者的2倍)既往患有心肌梗死,年龄≤80岁的患者,平均随诊4.8年。研究对象包括先前服用不大于辛伐他汀20mg/d或其他他汀对等剂量的患者。患者被随机分别接受4S试验采用的辛伐他汀剂量20mg/d(治疗24周时,如总胆固醇仍高于190mg/d将辛伐他汀加量至40mg/d)或阿托伐他汀80mg/d。(见图1)

  PROBE的设计(类似许多对比不同抗高血压药物的临床试验,如ASCOT)和无清洗期更贴近临床的实际情况。

  研究结果:平均LDL-C水平,在随机前未接受他汀治疗的辛伐他汀组患者和首次用阿托伐他汀强化降脂组在治疗12周后分别从基线下降33%和49%,治疗期间两组达到的平均LDL-C水平分别为104mg/d1和81mg/d1。治疗前两组LDL-C的基线水平无显著差异(121.4比121.6mg/d1)。

  主要终点(冠心病死亡,急性心肌梗死或心脏骤停[Cardiac arrest])在辛伐他汀与阿托伐他汀组分别为463例患者(10.4%)和411例患者(9.3%),有下降趋势(p=0.07),未达到显著性差异。(见图2)

  其中非致命性心肌梗死在阿伐他汀组为267例(6.0%)显著低于辛伐他汀组的321例(7.2%),P=0.02;主要终点中的其他两个组分在两组间无显著性差异。预先设计的二级终点——主要心血管事件,阿托伐他汀组显著低于辛伐他汀组(533比608例,相对危险减少13%,P=0.02)(见图3);阿托伐他汀组的总冠心病事件显著少于辛伐他汀组(898比1059,相对危险减少16%,P<0.001)(见图4)。非心血管死亡分别为3.5%(辛伐他汀组)和3.2%(阿托伐他汀组),P=0.47。总死亡率分别为8.4%(辛伐他汀组)和8.2%(阿托伐他汀组),P=0.81。由于非严重性不良事件停药率在阿伐他汀组更高,肝酶高导致的停药在阿托伐他汀组更多(1.0%比0.1%,P<0.001)。两组的严重肌病与横纹肌溶解症均极为少见。

  对IDEAL的评价

  主要研究者Pederson教授指出,尽管研究的主要终点未达到显著性差异,IDEAL的结果与已发表的他汀试验,尤其强化降脂试验的综合结果完全一致,证明LDL-C降得更低,更好。所有的试验证据移向同一方向。在这一意义上,0.07的P值对研究的结果或总的信息并不具有重大的影响,如果我们孤立的看IDEAL,可能会产生困惑,但如把IDEAL置于其他大规模他汀的研究背景下,IDEAL提供了更为令人信服的证据。IDEAL的另一重要贡献是阿托伐他汀强化降脂组发生的非心血管死亡实际上少于常规的辛伐他汀降脂组,从而澄清了TNT中强化降脂组出现非心血管死亡增多的困惑,进一步证明强化降脂的安全性。肝酶增高大多为一过性,调整剂量,继续用药,多数患者可耐受。

  2006年将出任ACC(美国心脏病学会)主席,并访华出席长城会的REVERSAL(Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering,强化降脂逆转动脉粥样硬化进展)研究的主要研究者Steven Nissen教授(Cleveland Clinic Foundation)完全赞同Pederson的观点,他强调,必需把IDEAL的结果与其他的他汀试验综合分析和评价,医生要重视汇总的证据——进一步降胆固醇,更多获益。不是所有试验都显示统计学的显著差异,但进一步强化降脂是大势所趋。我的医疗实践,我也相信众多医生会遵循的实践,是对自己的患者讲明,只要在安全,不导致不良事件的前程下,我们将尽力把您的胆固醇降至我们可能降到的水平。

  PROVE-IT的主要研究者Christopher Cannon(哈佛大学 Brigham and Women’s Hospital)在JAMA对IDEAL的意义作了充分肯定,他指出IDEAL对已有的总的他汀证据提供了重要的补充。广大医生应从IDEAL获取的信息是,现已有大量的证据支持强化降胆固醇减少心血管事件。治疗患有血管疾病的医生必需确实作到,使每一位患者得到适当的他汀治疗,使用适当的他汀剂量。

  James de Lemos教授(University of Taxas Southwestern Medical Center, Dallas)指出,他不认为IDEAL是一个失败的试验。他同意Pederson的评价,与其他大剂量他汀强化降脂的试验,尤其包括阿托伐他汀80mg剂量的研究比较,IDEAL的结果显示大剂量他汀强化降脂治疗安全有效。

  Roger Blumenthal教授(Johns Hopkins University Medical Center)也认为IDEAL的结果具有正面的积极意义。他强调,IDEAL给临床医生的信息是在稳定冠心病患者,LDL-C的目标应是≤80mg/d1。“The study is not quite a home run, but it is at the very least a stand-up double.” IDEAL中没有任何新奇的信息使我们改变他汀降胆固醇作用的主线,要点是把LDL-C降至足够低的水平,提供更大的效益。

  NCEP ATPⅢ的主要起草者 Scott Grudy在Pederson在AHA大会报告IDEAL结果后在会上评论指出,心血管医学日益向使用越来越多的有效预防药物(阿司匹林、ACEI、β阻断剂)发展,冠心病患者的死亡率已大幅下降,在不同药物对比的临床试验中很难再看到总死亡率或心血管死亡率的显著下降,因此,选择较软的组分终点,例如IDEAL中使用的主要冠心病事件可能是合理的。

  IDEAL的主要终点未达到显著性差异的原因:

  IDEAL设计的主要复合终点的组合少于近期类似的强化降脂试验,例如TNT的主要组分终点包括冠心病死亡、非致命心肌梗死和脑卒中,PROVE-IT的主要组分终点包括死亡和主要心血管事件(其中有血管重建)。

  Cannon在JAMA发表的述评指出,如果IDEAL的研究者采用TNT研究的终点,纳入脑卒中,阿托伐他汀80mg/d显著减少终点事件(-13%,P=0.02);如果使用PROVE-IT的复合终点——总心血管事件,包括血管重建,阿托伐他汀80mg/d使终点事件显著减少16%(p<0.001),与PROVE-IT的结果完全一致。

  Cannon预言,NCEP指南专家委员会将综合新证据,包括近期发表的 Cholesterol Treatment Trialists (CTT), TNT和IDEAL,把2004年NCEP ATPⅢ报告建议的治疗性选择充分采纳,列为正式推荐(IA级),即将极高危患者(即使基线LDL-C水平<100mg/d1〉的LDL-C降至<70mg/d1。

  Grundy说,IDEAL和TNT强化了将高危患者的LDL-C目标设在<70mg/d1的推荐证据。

  我对强化降脂的理解:

  1、高危人群强化降脂的时代已经到来

  我们已经获得众多临床试验高度一致的证据,在高危患者强化降脂能进一步减少复合的预后终点事件,能够直观从超声技术观察到强化降脂更为有效延缓其至停止动脉粥样硬化斑块的发展。为修改指南,以IA的水平明确推荐对高危患者强化降脂提供了充分的支持。

  2、 强化降脂的目标人群:高危和极高危的患者。对低、中危人群,尤其符合ASCOT特征的众多高血压患者降血压联合降胆固醇需要的是常规剂量的他汀(阿托伐他汀10mg/d)。

  3、强化降脂的目标:

  高危人群:LDL-C<100mg/d1;极高危人群<70mg/d1;高危人群的LDL-C应从基线至少下降30%-40%。

  4、强化降脂的他汀剂量:

  临床试验为了证实与已肯定有效的他汀剂量(辛伐他汀20-40mg/d,普伐他汀40mg/d)对比,大剂量他汀强化降胆固醇可进一步获益,选择阿托伐他汀80mg/d是合理的。事实也证明,总体的结果表明强化降脂安全增效。增大他汀剂量,肝酶增高的情况增多,但多为一过性,减少剂量后多数患者仍可耐受,阿托伐他汀80mg剂量没有增加严重肌病和横纹肌溶解症,在已发表所有试验中结果高度一致。

  临床实践中,强化降脂并不等同于每位患者一律使用阿托伐他汀80mg剂量。使LDL-C从基线下降30%-40%的他汀剂量:阿托伐他汀10mg,辛伐他汀20-40mg,氟伐他汀80mg。高危患者,尤其急性冠状动脉综合征时,起始的他汀剂量可大一些,对于基线胆固醇水平很高的患者,即使用FDA和SFDA批准的阿托伐他汀80mg剂量,也难以达标。对大多数患者,使用以上使LDL-C从基线下降30%-40%的剂量是非常安全的。

  5、 强化降脂,包括PROVE-IT中将LDL-C平均水平降至62mg/d1(<70mg/d1)未见脑出血增加,未见癌症等增多。

  6、基于他汀的大量临床试验证据和临床用药的经验,应首先在我国广大医生中明确他汀类药物的安全性,进而以这一基调做好健康教育。应该讲,历史上没有任何一种药物作过如此之多的大规模临床试验,安全性的证据非常充分。和其他药物一样,他汀类药物有肝酶增高、肌病、与极少见的重症肌症,甚至横纹肌溶解症。但这一是少见,二是绝大多数在及时发现、及时停药后可逆转。

  在AHA期间,旧金山加州大学总医院的心内科主任David Waters全面复习了阿托伐他汀强化降脂的安全性,其演讲的最后一张幻灯片是“Atorvastatin 80mg/d is safer than Aspirin 80mg/d.”

  国内学者可能对此说法持有异议,至少在临床上,尤其在广大公众的认识上,对阿司匹林的副作用过于低估,对他汀副作用过分高估是一种现实,一种应予纠正的误区。同时对使用他汀的患者,尤其需用大剂量他汀强化降脂的患者,应注意监测药物的不良反应。

(责任编辑:王乐羊)



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