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金少鸿:让仿制药担起责任义务 要替代不是替身

来源:搜狐健康

    编者按:2014年9月13日,由中欧国际工商学院主办的卫生政策上海圆桌会议召开,本次会议是卫生政策上海圆桌会的第九期会议,会议主题是"仿药质量,如何提升",多位卫生政策研究专家、医药卫生供给方和政府卫生政策决策者,就该主题进行深入地探讨和研究。以下是与会嘉宾的精彩发言。

金少鸿 研究员,博士生导师,享受国务院政府特殊津贴专家,中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问 

  发言人:金少鸿 研究员,博士生导师,享受国务院政府特殊津贴专家,中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问

  从仿制药大国变成强国,要有很长的路要走,这是我个人的看法。

  从两个方面讲,一个是仿制药的质量一致性评价的内涵和要求,第二是提一点建议。

  在救人关键时刻临床不愿用仿制药

  第一,仿制药的定义, WHO还在讨论,提出仿制药是多来源的,第一是药学等效,与原研药相同的API,相同的剂型,相同的质量标准。第二,生物等效,给药后Cmax、Tmax和AUC与原研药基本相同。还有治疗等效,给相同的剂量的仿制药以后与原研药有基本相同的疗效和不良反应,这才是真正的仿制药。

  我们国家大部分是仿制药,并且一直还在申报,到2013年已经申报了2000多个,已有批准文号20个以上的药品有1039在申请,已有批准号在10个以上的仿制及改剂型申请932个。全国16700个药品标准,中国药典2010年版收藏了4567个,多数没有被收藏,多数没有被研究,即使研究的,是用已上市的仿制药来对比,不是拿原研药来对比,因此还不能确证其为真正意义上的仿制药。

  另外,原来我国新药审评的重点放在药品活性成份和质量标准上,对辅料和包装材料的质量和功能以及制剂工艺没有给予足够的重视。在2007年以前批准的仿制药,基本上仅仿标准,不仿品种。最终把原研厂的对外公布的标准拿来对照,很多仿制厂拼命的要国外厂家的厂标。现在仿药难了,标准非常非常细,任何一点杂质都要说清楚,现在都去做这个杂质,一点意义都没有,浪费钱。仿标准不仿品种,临床上有国产药的疗效不如原研药之说,在治病救人的关键时刻,都愿意使用原研药。这是个现实问题,为什么?就是你的疗效问题,说到底还是质量问题,我们在国家抽验中发现确实有差异。

  近年来国家抽验发生的问题,比如阿奇霉素的注射剂,阿奇霉素不溶于水,必须加酸,国外批准上市的以是枸橼酸,还有盐酸阿奇霉素,刚来的时候用小阿奇,国产的,大阿奇是辉瑞的。第二,提示了改进工艺的关键点。另外是辅料,布洛芬软胶囊,在国外不含甘油的,中国全部含甘油,一加甘油,甘油和布洛芬就形成新的杂质出来。还有发现了包装材料对产品质量的影响,我们出口的是注射用青蒿琥酯,碳酸氢钠是不错的,但是装材料不行,出口被打回来了。还有初步发现了国内外固定口服制剂的质量差异,甲状腺片是很重要的药,国外是查T3T4,我们中国是查碘化合物。还有体外融入曲线上的差异,兰索拉唑的问题。还有提示了处方的科学性,地塞米松的磷酸纳注射液。

  以上这些国家计划抽验中发现的现象和问题已经通过各种不同的形式告知了制药企业和相关部门,同时也为国家启动的药品十二五计划提供了参考。对于2007年以前批准上市的仿制药,将分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,目的是要求仿制药达到与被仿制药的一致性,不仅是药学等效及还要生物等效,关键是治疗等效,也就是让仿制药能担当起替代原创药的责任和义务,要替代,而不是替身。调整产品结构,促进产业升级,促进我国仿制药质量提高的一个重大举措,要达到保留有效的合格药,让合格的无效药逐步撤出市场。仿制药一致性评价实际上是要求企业重新审定产品科学性与合理性,重新设计产品质量,重新确定产品的原料、辅料、包装材料和储存条件,重新考察生产工艺,重新考核临床疗效,是一个仿制药行业优胜劣汰的过程。

  质量一致性评价不是突击性阶段性任务

  怎么来搞呢?我个人观点。首先要充分了解药品质量一致性评价工作的特点,不是抽验,大家看看溶出度怎么样,要与临床紧密结合,并不是要求重新再做临床或者生物等效性试验,而是要了解在临床仿制药与原研药在临床上有效性、安全性的差异,有具体的参照目标。研究对象明确,与原研品具有相同的化学结构的API、相同的剂型、相同的给药途径。开展药品一致性评价的主体是生产企业,不是药检所、生产企业与药检所临床使用部门以及医药工业研究部门共同参与项目的全过程。根据QbD原理,在开展研究评价前,必须先找到该仿制药与原研药在临床上不一致的地方,针对此关键点,要具体情况具体分析,制定出对该仿制药进行质量一致性评价的具体方案,而不是用统一的方法来对各种不同的仿制药进行质量一致性评价。

  第二,充分发挥临床机构在仿制药质量一致性评价中的作用。通过对评价的作品进行风险评估回顾性分析,提供准确的临床医学、药学信息,总结归纳提出临床不一致的具体体现,是疗效ADR、生物等效还是药学方面,比如硝酸甘油片的崩解时限从十几秒到一百多秒,有效期从1年到3年;头孢曲松临床起效慢;卷曲霉素注射部位结块;头孢他啶不好溶;注射剂稳定性差,要求低温储存,这都是现实,是要解决的问题。参与仿制药质量一致性评价的实验方案的审定,审核一致性评价的实验方案是否针对临床发现的问题。参与仿制药质量一致性评价的实验结果进行评议和验收,审核提交的资料是否解决了原来存在的问题,制定了新的指标。对于已通过质量一致性评价后的仿制药,继续进行临床评估。

  第三,药品生产、研究机构开展一致性评价工作的策略。科学的分析品种,对再评价品种的属性应该明确,是真正仿制,还是貌似阿奇霉素外国只有一个,我们有11个。还有克林霉素,盐酸克林霉素不应该做成注射剂,我们做成注射剂了。TMP与非磺胺类药的复方制剂。与临床结合,了解差异所在。进行生产工艺过程调研。选定目标以后,选定对照药品,然后根据信息制定试验方案,掌握了信息以后再来做。然后按照设计好的方案进行落实。

  几个需要注意的问题,对于建立或选用的检测方法一定要真正反映药品的内在质量,不要局限于国外药典或原研厂已公布的质量标准。必要时对仿制品种的原料与原研厂的原料进行有针对性的分析比较。仿制药企业必须参加药品质量一致性评价的全过程,对发现的与原研品差异点,经过各方专家的确认,达成共识后,进行工艺改进。

  可以参考借鉴国际上已有的经验,比如说美国1971年,英国1975年,日本1967年起先后进行过3次再评价。国外的橙皮书和WHO关于仿制药等效性评价的指导原则都是为申报仿制药用的,要求申报单位先做药学等效,然后再开展生物等效性和临床研究。而我国现在开展的质量一致性评价是对已批准上市的临床上正在使用的仿制药进行疗效一致性评价。实际上国外对仿制药临床疗效一致性评价工作从来没有停止过,2012年美国FDA因Teva的长效抗抑郁药安非他酮缺乏疗效接到患者多起投诉,现在还在研究。

  以上这些事例表明开展仿制药质量一致性评价是一项长期的持续的药品上市后再评价的重点工作之一,不是突击性的阶段性任务。因此对于我国目前开展的仿制药质量再评价工作,必须根据中国的实际国情,特别要结合近年来国家评价性抽验的研究成果,总结提取已有的信息和线索,最终通过改进工艺,提高我国仿制药的质量,以确保临床上可以与原研药互换,这样才能为我国成为仿制药强国奠定坚实的基础。

    注:根据速记整理,未经本人核对

health.sohu.com true 搜狐健康 http://health.sohu.com/20140913/n404287794.shtml report 3715   编者按:2014年9月13日,由中欧国际工商学院主办的卫生政策上海圆桌会议召开,本次会议是卫生政策上海圆桌会的第九期会议,会议主题是"仿
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