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一个复方中药冲FDA的故事 "排头兵"不好当

  2001年9月11日,肖伟听到世贸双塔被炸后的第一个反应是:糟了!我的FDA认证。而王振中的第一个反应是:我失业了,申报FDA要停了。肖伟是江苏康缘药业的董事长,王振中是研发总监。

  有相当一段时间,他们没有任何关于美国代理机构的消息,甚至以为那两个合作人已“列入失踪者名单”。
巨大的失望与沮丧曾持续萦绕在这两人心头,但是他们谁也没有表露出来。

  事情要从上个世纪90年代说起——

  排头兵


  1996年,国家科技部“中药现代化研究”项目启动,并提出了“敲开美国食品药品监管局(FDA)大门”的口号。1998年,科技部在攻关项目和国际化示范项目当中,推荐了8个企业的8个中药品种以药品形式申请美国FDA认证,江苏康缘药业的桂枝茯苓胶囊就是其中的一个。

  “当时科技部一号召,企业全动起来了,选品种,写标书,先给省里报,省里再选送给科技部。”肖伟告诉《医药经济报》记者,当时国内掀起了“中药现代化”、“中药国际化”的高潮。

  当时的连云港中药厂(即现在的江苏康缘)并没有多大优势,“一不是百年老店,二没有具有说服力的销售规模”,但作为“技术派”,对于产品,肖伟还是比较有信心。

  据了解,在选品种时,康缘起初考虑了两个:一是只有2味药的天舒胶囊,治疗偏头痛;另一个是治疗女性内分泌紊乱的桂枝茯苓胶囊。“后来考虑到西医治疗偏头痛的药太多了,而在妇科疾病上却几乎没有什么药物,虽然桂枝茯苓胶囊有5味药,但我们还是选择了这个比较有潜力的品种。”肖伟告诉记者。

  品种上报后,进展很顺利。1999年9月,科技部就批下来了。康缘药业从此进入了中药国际化的“排头兵”行列。

  但在FDA严格的药品注册规则面前,“排头兵”不是好当的。

  FDA的“槛”

  FDA药物评审及研究中心(CDER)第一药品审核处副处长、植物组负责人陈绍琛博士近年来比较频繁地在国内参加学术交流和讲课。陈博士告诉记者,以国家新药(NDA)在美国上市,需执行一系列申请手续,FDA要对该新药的药理、毒理及安全性等做严格的技术检测,包含23项试验,大约1000例临床,约需8年时间,费用在1亿美元以上,是FDA申请形式中程序最复杂、时间最长、成本最高,但利润最大的一种。

  天士力的复方丹参滴丸在1997年取得IND号,是中国最早取得IND号准备进入Ⅰ期临床的产品。但其在进入Ⅰ期临床时遇到了两个问题:一是临床方案,二是质控问题。由于复方丹参滴丸临床方案是用于急性心肌梗塞的,因此,在临床方案中要采用平板试验,而美国医生不愿意使用此药。原因并非歧视,而是由于美国医学界一直认为,在这种情况下,只要使用硝酸甘油就可挽救病人的生命。另外,美国FDA要求对复方丹参滴丸含有的丹参、三七及冰片3种成分及含量配比原因进行阐述,即为何要使用这3种药物、3种药物分别有何功效及此种配比有何原因。

  在森严的“门槛”面前,天士力放缓了在FDA注册的脚步。

  由此,肖伟意识到,桂枝茯苓胶囊要顺利进入临床,之前要做好两个准备工作:一是选好适应症,这个适应症一定要能填补西医药的空白或者说对其临床起补充作用;二是做好临床方案。“与代理公司沟通之后,得到了更为清晰的思路。”肖伟深有感触地说。

  FDA在2000年1月13日通过了桂枝茯苓胶囊的临床申请。而从1999年到2001年,肖伟的团队花了3年时间,在北京数家医院补做临床试验,筛选适应症。桂枝茯苓胶囊配方源于东汉张仲景的《金匮要略》,是个经方,用于妇科血瘀证、内分泌紊乱造成的子宫肌瘤、子宫内膜异位、原发性痛经等,所以,其在国内的产品说明书的适应症很多。但向FDA申报时最好锁定单一疾病。通过调研和综合考虑,康缘最终将适应症定在原发性痛经上。

  按照规定,在FDA批准某个产品临床申请之后,该产品一定要在2年内启动临床。因此,康缘一边在国内做试验选适应症,一边整理相关论文和数据。到2001年8月,桂枝茯苓胶囊的临床预审材料都准备得差不多了,并计划在9月13日就向FDA递交。

  然而就在这时,著名的“9·11”事件爆发了。这不仅几乎毁灭了所有的注册材料,而且也使康缘与合作机构失去了联系。

  进入Ⅱ期临床

  FDA在2004年通过《植物药指南》,这才打开了植物药作为治疗性处方药注册的大门。而康缘经过几年的努力,也通过了FDA的临床预审(即Ⅰ期临床)。2004年11月,FDA9位CDER的专家约见了桂枝茯苓胶囊的申报团队。与国内药品审评不同,FDA是采用回答申请方提问的方式进行辅导的。

  “FDA就像个辅导老师,在注册过程中会指导你需要做什么,不需要做什么,双方承诺了都必须做到,比较客观。”王振中说,当时会议开得挺成功,由于西方医学在治疗妇科痛症上的药物缺乏,专家组对桂枝茯苓胶囊很感兴趣。

  而康缘的团队提了16个问题,其中有2个颇为关键:一是关于复方中药的药代动力学问题,FDA的审评思维是寻找活性成分,这对复方植物药来说没有任何经验,桂枝茯苓胶囊有5味药,每味药的成分都非常复杂。对此,FDA的回答是,在进行随机、临床双盲对照试验证明了药物的确切疗效后,康缘在成分辨识上能做到什么程度就做到什么程度。二是在生产方面对药材有什么要求,中国的GMP是否能得到承认,还有环保的要求如何等。对此,FDA认为关键是在临床上能够证明产品的安全有效性,质量控制方面的要求可以再探讨。

  专家会之后,FDA随即批准了桂枝茯苓胶囊可以进入Ⅱ期临床。但是肖伟并没有马上启动。从2004年到2006年两年多的时间,他做了3件事:从美国300多家CRO公司当中选择了做过妇科药、植物药并有一定规模、失败率低的百奥克公司;考虑到在试验过程中如果遇到问题,难以和美国医生交流沟通,他用了很长时间选择聘用了两位中西医结合、做过临床、懂英文的临床专家;第三,聘用了一位懂中文、懂医药的资深美国律师。

  一切准备妥当之后,在2007年4月,康缘终于启动了桂枝茯苓胶囊在FDA的Ⅱ期临床。据了解,目前,该项试验已经招募到100位志愿者进行试验,临床试验进展顺利。

  值得关注的是,康缘的国际化之路已经不再是那种带有浓重政治痕迹的示范故事,而是一个中药企业扎扎实实的努力。当机会派、市场派、资本派和管理派都未能取得成功的时候,或许只有“技术派”才具备这份坦荡与自信。也惟有坚持,才能成为第一个真正吃“螃蟹”的人。

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  2007中药国际化大事记

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