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《环球科学》杂志:儿童该不该服成人药?

  2004年2月7日,人们发现了特蕾西·约翰逊(Traci Johnson)的尸体。这位年仅19岁的女大学生,在一家制药公司的实验室上吊自杀了。与其他自杀案不同的是,约翰逊当时正在参加一种抗抑郁药物的临床试验——她服用了试验中的抗抑郁药物。

这家公司就是美国礼来制药公司(Eli Lilly),在他们的初期临床试验中,除了约翰逊,另外4名受试者也出现了自杀倾向。美国食品及药品管理局(FDA)立即作出反应,向全美医生发出警告:抗抑郁药物可能增加儿童和青少年自杀的危险。

  约翰逊的死让医生们意识到,治疗儿童抑郁症并不简单,他们产生了这样的疑问:难道治疗比疾病本身还要复杂?虽然从二十多年前开始,医生就用抗抑郁药物为儿童治病,但这个问题至今没有确切答案。

  格雷厄姆·埃姆斯利(Graham Emslie)是美国得克萨斯大学达拉斯西南医学中心的精神病学家,也是最早使用抗抑郁药物为儿童治病的医生之一。在他的病人中,既有儿童,也有青少年,他们都曾患有严重的抑郁症,然而能利用的治疗方法只有一种——“谈话治疗”(talk therapy),这让埃姆斯利颇感无奈。

  百忧解(prozac)等一大批抗抑郁药的出现,给了医生们另一种选择。这些药物在成年人中取得了很好的疗效,但对儿童大脑是否有影响,从未得到实验验证。面对无药可用的窘境,埃姆斯利们别无选择——给成年人服用的抗抑郁药便闯进了儿童的世界,医生们只能祈祷儿童服用这些药物会利大于弊。

  一切都是不确定的,但这无法阻止抗抑郁药的“流行”:20世纪90年代,使用抗抑郁药物的儿童和青少年人数呈几何级数增长,安全隐患就此埋下。美国马里兰大学的科学家朱莉·M·齐托(Julie M. Zito)研究了儿童使用抗抑郁药物的情况后,他发现,全美18岁以下的儿童中,大约有1,500万在接受抗抑郁药物的治疗(数据来自美国保险业及公共医疗补助部门)。

  自杀只是服用抗抑郁药的潜在危险之一。多个实验结果显示,百忧解类药物可能干扰儿童大脑的正常发育模式。虽然这项研究并未得到决定性证据,但用抗抑郁药治疗儿童抑郁症,很可能是饮鸩止渴。服药后,孩子的症状在短期内可能会得到缓解,但长大后会变得急躁、焦虑,并出现心理障碍。

  改变大脑成形?

  很多科学家赞成儿童服用百忧解等成年人的抗抑郁药物,但也有科学家坚决反对:儿童时期是大脑成形的关键时期,如果这时服用抗抑郁药物,改变了大脑成形,孩子的一生都会受到影响。

  儿童和青少年到底该不该服用成年人的抗抑郁药?很多科学家的答案是肯定的。但也有少数科学家提出异议,加拿大麦吉尔大学精神病学系的临床神经学教授阿米尔·拉兹(Amir Raz)就是其中一位。他说:“大脑在幼年时期呈指数成长,服用抗抑郁药可能影响或者改变大脑的成形,特别是在应对某些特定因素的时候,比如压力过大、情绪不稳。”

  服用百忧解、西酞普兰(celexa),帕罗西汀(paxil), 佐洛夫(zoloft)等抗抑郁药,会影响儿童大脑中一种化学物质——5-羟色胺(serotonin)的浓度,而这种物质对神经信号的传导非常重要。实际上,上述药物都是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,缩写为SSRI),它们能抑制5-羟色胺在突触间隙(synaptic cleft,神经元之间的间隔)的再摄取过程,提高5-羟色胺的浓度。

  拉兹认为,干扰儿童大脑中的5-羟色胺不是件好事。5-羟色胺不仅是一种化学信使,也是大脑发育初期的一种生长因子。它会促进神经突触(synapse)的形成,让儿童长大后获得应对各种烦恼的能力。人体其他部位也有5-羟色胺,而且功能各不相同。在发育的关键阶段,服用影响5-羟色胺浓度的药物,可能会对大脑功能产生难以预料的影响。

  不久前,传统观点还认为,大脑在儿童期会迅速发育,大约12岁时成形,开始正常运作。不管发育结果是好是坏,你一生都只能依靠这个已发育成形的大脑。

  美国国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health)的精神病学家杰伊·吉德(Jay Giedd)说:“大学教材至今还在用这一观点教育学生。”吉德是颠覆此观点的先驱之一。他和一些科学家发现,10多岁的青少年大脑仍在发育,并不断变化和重塑,这一过程至少会持续到20多岁,甚至更晚。

  利用最新大脑扫描技术,吉德证实,由神经元组成的大脑灰质在青春期开始之前,就经历了一次爆炸式的细胞复制。在青少年时期,大脑“丢弃”自己不需要的神经元,“修剪”掉一部分多余的灰质。有些神经连接被强化,有些则被削弱。学钢琴的学生听觉能力可能得到加强,而在数学系学生的大脑中,这一部分就会被削弱,负责抽象数学思维的神经连接却得到了加强。这就是神经学上的“用进废退”学说(use-it-or-lose-it)。

  百忧解阴影

  在试验中,科学家发现,正常的小鼠长期服用百忧解后出现了心理问题,原因很可能是大脑成形的方式被改变了。

  拉兹的观点得到了另一位科学家的支持。美国哥伦比亚大学萨克勒发育心理学研究所的精神病学教授杰伊·A·金格里奇(Jay A. Gingrich)培育了一种转基因小鼠,它们一出生就不具备5-羟色胺的再摄取能力。金格里奇想在这种小鼠身上找到抑郁症和5-羟色胺及去甲肾上腺素(norepinephrine,另一种传递神经信号的物质)之间的联系。他说:“我们的想法其实很简单,这些小鼠表现出的症状,就像长期服用百忧解一样,按照传统观点,既然它们从小就服用抗抑郁药物,应该完全没有抑郁或者焦虑的表现。”

  但结果恰恰与预期相反。由于无法通过聊天了解小鼠的情绪,金格里奇对小鼠进行了压力测试(无法应对压力也是抑郁症的症状之一)。他在鼠笼的一侧施加较低的电压后,为了躲避电击,正常小鼠会迅速逃到笼子的另一侧,但转基因小鼠却无法做到这一点。“它们呆立不动,停留在会受到电击的那一侧,或者非常缓慢地走开。”这些小鼠虽然从一出生就等于在服用百忧解,却患上了疑似焦虑心理障碍的病症。

  金格里奇承认,与人类相比,小鼠对压力测试的反应“离抑郁症还有一段距离”。很难想象一只患了抑郁症的小鼠是什么样子——早上起不了“床”,总是愁云惨雾,甚至对奶酪也提不起兴趣,脑子里总有自我毁灭的黑暗思想。但是,小鼠的大脑跟人脑非常相似,也有一些与5-羟色胺相关的基因,大脑成形的过程也很相似。

  金格里奇认为,小鼠焦虑也可能因为基因被人为改变,而不是百忧解的影响。慎重起见,他重复了试验,让正常老鼠从小服用百忧解,在它们成年后,再测试它们的压力反应。2004年,他发表了两项试验结果。“它们的确有心理问题,”金格里奇说,“因为它们大脑成形的方式被改变了,而改变的原因是服用了百忧解。”

  虽然百忧解是否会影响人类的心理健康,还需要另外的实验来证实,但动物试验已经起到了该起的作用:寻找可能的安全隐患。金格里奇的工作让人们不得不正视儿童使用抗抑郁药物的安全性问题。

  金格里奇不是唯一提出这类问题的人。2005年2月,加拿大不列颠哥伦比亚大学的儿科医生蒂姆·奥伯兰德(Tim Oberlander)报告说,孕妇服用SSRI会使婴儿对痛觉不敏感。虽然这一发现与金格里奇的实验是否有联系还未得到证实,但它同样提出了SSRI是否会影响大脑发育的疑问。

  2003年1月,FDA发表报告说,服用百忧解19周的儿童,平均比对照组儿童身高矮1厘米,体重轻1千克。“我们不知道这种作用是暂时性的,还是会随着时间的推移而更加显著,”FDA精神类药品评估负责人托马斯·劳伦(Thomas Laughren)在《科学》杂志上指出,“这是儿童用药的症结之一:我们不知道长期风险是什么。” (撰文 保罗·雷伯恩(Paul Raeburn)翻译 王雯雯 节选《环球科学》2007年第10期)

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