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药物创新决定医药研发外包公司(CRO)的未来

  新修订的《药品注册管理办法》在给医药企业带来冲击的同时,也促进了另一个产业的兴起

  7月10日,国家食品药品监督管理局针对2005年版《药品注册管理办法》实施两年多来存在的突出问题,正式颁布了新修订的《药品注册管理办法》(第28号局令,以下简称新《办法》),并于10月1日起正式施行。

  新《办法》对创新新药,以及治疗疑难危重疾病的新药给出了明确的鼓励政策,对符合规定的创新药还将实行“特殊审批”,而对简单改剂型和仿制药品的申报则出台了较严厉的措施予以遏止。

  解读新《办法》可以发现,从理论上对CRO的发展是非常有利的。新《办法》对不具有新药研发实力的医药企业将会带来冲击,简单仿改药申报的技术服务公司将隐退,而为创新药研发提供系列服务的CRO机构将会得到发展机遇,他们将在创新药基础性研究、化合物筛选、动物试验、临床试验的各个环节,试图改变中国在制药研发领域的被动境遇。

  中国CRO艰难前行

  何谓CRO?合同研究组织(Contract Research Organization),即CRO,是上个世纪70年代后期在美国兴起的医药研发外包公司,公司最初的工作是接受医药公司的委托,承接新药研发中最耗时、费力的临床试验任务。这有利于缩短制药企业新产品的周期,加快上市进程。

  据统计,全世界约有500多家CRO公司,仅美国就有468家。其中较大的公司有Quintiles Transnational (中文译名昆泰,市场占有率15%),Covance (9%),MDS Pharmaceutical Services (8%)等。在2005年的统计中,全球CRO市场已达到了63亿美元。而据全球专业研究机构统计:制药企业委托CRO进行临床研究的比例以年14%的速度上升,预计到2010年将达到360亿美元的规模。

  很多国际CRO公司看准了中国潜在的市场,并于上个世纪90年代开始进入。从1996年开始,昆泰率先进入中国,主要承担跨国公司新药在国内注册时所需要的临床试验。他们当时的策略是想借发展中国家多病源、低人力成本来进一步降低新药研发的费用。可以说,CRO是医药企业在新药研发过程中的战略同盟,也是医药企业不断获取高额利润的源泉。

  昆泰跨国公司董事长兼首席执行官丹尼斯·吉林斯曾对中国CRO市场的发展抱有很高的期望。他的理由是,中国CRO市场的发展会效仿美国、日本还有西欧的CRO市场轨迹,每年的增长速度将达到25%甚至更高。这些地区的CRO市场发展的最初5~10年都是以每年25%的速度增长,之后增长速度会下降到10%左右。他认为,会有越来越多中国本土的医药公司和国际巨头开始在中国寻找外包服务。然而现实证明,吉林斯的预测是过于乐观了。

  长期研究国内CRO服务的中国医药国际交流中心科技成果转化中心主任芮国忠用市场数据推翻了吉林斯的预测。他提供的数据显示:在国内,外包给CRO的临床研究费用在2005年为人民币5.6亿元,2006年达到人民币7亿元的规模。并且从目前的状况来看,包括昆泰在内的、单纯从事临床实验服务的国际CRO公司在中国开展的临床试验项目并不多,服务的客户都是跨国制药公司,业务的开展也并不顺利。尽管国内已经有近200家大大小小的CRO机构,但总体市场规模不大,增长速度也较缓慢。

  《中国医院院长》记者在走访几家CRO企业时发现,不管是利润上千万的大企业,还是几百万的小CRO机构,他们的收入重点都不是来自临床试验,更多的是从事临床试验前期或临床试验后期的研发工作。

  业界人士普遍反映,由于国内临床试验环境的不完善、政策的不规范,以及监管的不到位,使得CRO利润最大的临床试验任务不能得到很好的开展,大批CRO公司转入技术含量不高的其他外包领域。

  芮国忠介绍,新药研发是高技术、多学科的过程,需要的是多个技术群来协同完成。 目前新药研发外包的项目不仅从临床试验向前延伸到临床前研究,包括分子优化,先导化合物筛选、动物试验,还有众多药品上市的辅助工作。例如,临床文件、政策法规咨询,生产和包装甚至还有药品的推广、市场销售,药物经济学、商业咨询及药效追踪等都有相关的CRO公司提供服务。而在这些领域,国内CRO市场的发展潜力是很明显的。

  本土CRO仍有机会

  在目前国内200多家CRO公司中,较为出色的是已成功登陆美国纳斯达克的上海药明康德公司,他们走出了一条从低成本、大规模制造的环节开始起步、逐渐步入核心研发产业的道路。

  据悉,公司董事长、留美博士李革在2001年公司创立初期,利用在组合化学、药物化学的技术优势,为全球的制药巨头和生化公司提供多项临床前研究。包括FTE 项目研究、小分子化合物库设计合成、药物前体结构优化、工艺研究和开发等服务,这类服务在整个药物研发过程中是对劳动力要求比较大的环节。

  经过6年的发展,除在上海之外,他们在天津新设立的研发中心也已经正式投入运行,这为开展生物服务以及小试、中试到规模化生产不同规模原料药和 API 的生产奠定了基础,而他们的客户遍及美国、欧洲和日本各大制药公司和生物公司。其中包括14家排名前20位的制药公司,如默克、辉瑞、礼来以及8家世界排名前10位的生物公司。

  李革介绍,药明康德的服务范围不断拓宽,目前已涵盖了生物分析服务及前临床试验。通过一系列全方位的服务,加上公司强大的化学研发实力,我们能够有效地发现并确证具有新药特征的化合物,从而为新药开发过程提速。通过缩短新药开发周期和降低新药开发成本,我们令客户专注于提升他们的核心竞争力,从而为他们节省时间和成本。

  经济全球一体化催生了我国专门为西方跨国医药集团提供临床前及临床实验的专业性CRO群体的出现。但低成本的研发费用,丰富的化合物资源以及规模庞大的科研人员队伍也吸引来跨国药企直接在华设立研发中心。如辉瑞、阿斯利康、礼来、罗氏、葛兰素史克。他们是否会对刚刚崛起的国内CRO机构造成威胁呢?这是国内CRO企业极其关注的问题。

  芮国忠分析认为,就目前的市场现状来看,本土CRO与外资CRO以及跨国药企的研发机构之间不存在直接的竞争关系,外资CRO的进入不会影响本土CRO的发展,他们各自有特定的目标客户。

  芮国忠把在国内开展业务的CRO公司分为3大类,一类是昆泰等跨国CRO公司在中国的分支机构,目前已经有3~4家,包括昆泰、COVANCE和MDS等;第二种是合资型CRO公司,比如北京凯维斯公司,这样的公司目前在中国不超过10家,服务对象主要是小型跨国公司以及一些大型本土企业,价格比较贵,服务的国际化程度比较高、比较规范;第三类是本土CRO公司,目前大约有200家,其中比较活跃、有一定规模的大约有100家,他们绝大多数服务中国本土企业,做改变剂型、仿制药等研究。

  而外资CRO公司的操作完全按照FDA的标准,收费昂贵,服务于跨国公司。药物的开发方面主要是和跨国公司合作,帮助这些跨国公司在美国进行FDA申请。因为要达到美国的标准,所以成本比较高,费用比较贵。而且,国内CRO可以将目光锁定于中小型国际医药企业,这也是一个很大的市场。

  李革认为,中国制药行业的机会就在眼前,随着国外制药企业研发成本的不断增长,制药行业的研发工作正在从劳动密集型的分子优化,到先导化合物筛选、动物试验、临床试验一步步转移,中国企业拥有了进入医药研发产业链的机会。尽管国内CRO产业出现竞争加剧的态势,如果面对国际客户,质量和服务就是制胜的不二法门。

  CRO的价值体现

  尽管CRO是一种趋势,但无论从规模还是从效益,中国的CRO公司都无法和欧美等国家相比,只是处于初级水平。

  其实,国内CRO产业发展动力不足的原因很多,当前矛盾的激化点主要是在临床研究阶段。百泰生物药业有限公司负责临床研究的何丽华是国内为数不多的从事创新药临床试验的管理者。她认为,很多时候,不得当的临床研究方法会葬送一个极具潜值的药物。

  这意味着,选择合适的CRO对于医药产品的市场走向起着非常重要的作用。以百泰为例,百泰研发的抗肿瘤药物“泰欣生”是我国第一个获得批准的“人源化癌症治疗单克隆抗体”(药物名称)新药,这个历经7年研发出的新型分子靶向药物可以对人体多部位肿瘤进行治疗,已在头颈癌、鼻咽癌等临床试验中取得了较好的表现,百泰目前借助国际CRO公司在美国、德国、加拿大、古巴等国家和中国国内进行多中心临床研究,希望能扩展更多的适应症。对百泰药业来说,他们希望走一条高投入、高风险、能够垄断市场、最终产生高回报的路线。

  从全球医药领域新药研发的资金分布来看,临床研究阶段目前已经占去其新药研发投入的2/3的资金量。大部分国际医药公司对新药研发的临床试验数量都在几千例、甚至达到上万例,这就需要国际CRO公司协助客户进行全球多中心临床试验来节省药品上市时间。

  不过,对照国内医药产业现状,几十个、上百个企业争着在“仿、改”低水平重复的同一个品种,临床试验对这些厂商的意义更多的是为了获取药品批文(《药品注册管理办法》规定,仿改药需要进行临床I期和III期试验),因此在某种意义上,他们忽视了CRO能给他们带来的潜在利润。

  何丽华分析,国外企业看重临床研究,也舍得投入的根本原因是有专利的保护,对他们来说,拥有了创新药就像拥有了印钞机。相比之下,在当前国内专利保护并不规范的情况下,很多国内医药企业觉得在临床试验阶段多花一分钱,就是浪费。

  这种现状直接导致了中国创新药物研发的滑坡和医药市场的混乱,也无形中影响到了医药产业链中端—CRO在国内的发展。

  从芮国忠提供的国内近几年I类新药注册的数据来看:2005年为193件,2006年为141件,2007年1~5月为81件,数量只占全年药品注册申报的1%~2%。芮国忠分析这些I类新药的申报情况,属于真正意义上的原创性新药的几乎没有,绝大多数属于有较高技术含量的仿制新药。

  很显然,由于创新药品发展的局限性,CRO的市场空间也不可能在短期内有突破。尽管新《办法》的出台理论上对CRO机构会带来利好,但由于制药企业对创新药缺少积极性,从源头上来说CRO的价值还无法得到真正体现。

  药物创新决定CRO的未来

  今年7月,中国规模最大的生物制药大会在天津举行,除了众多的生物制药和国际企业的身影,还有数百家CRO企业的代表云集于此,他们借此机会同国际大中小型公司的代表见面,磋商未来的合作蓝图。

  现如今,很多跨国公司纷纷将药品研发团队移师中国,这对国内企业进行医药技术研发产生了正反两个不同效应:对于从事早期原创技术研发的企业来说,能够近距离同跨国公司沟通,使之了解自己的实力,以期提高产品转让的机会;然而对于向跨国公司提供晚期临床试验服务的国内CRO公司,必须有足够的实力,否则会在市场竞争中出局。

  国内很多CRO企业的想法是,以提供大动物实验和临床试验为未来生存手段。这也得到了部分专家的认可。上海复旦大学生物工程研究员金龄教授认为,可以用大动物和临床资源换取国外技术研发公司的原创性医药技术的中国市场产权,国内企业通过这类交换,部分参与了技术的早期研发,是一个进步,从而激发出原创的积极性,将更有价值。

  但也有人质问,“中国研发”的内涵应该在于从原创性思路到阶段性技术的(如临床二期)研发前期?还是在于只需临床资源,不需较多创造性思维的研发后期?

  实质上,中国药物创新的发展将是国内CRO发展最直接的助推器。目前,中国由于没能在创新药物上市前建立完善的产品价值转化机制,造成了我国许多企业的做法短期行为严重。创新药投入大、周期长、利益回报慢,而仿制药品在现有体制下投入小、周期短、同时还有巨额利益,因此许多企业和研发机构都挤上了这条快速暴富的途径。

  在如何改善研发环境和激励创新方面,我们不妨参考一下邻国印度的成功转变,印度的CRO企业与中国发展时间相同,也是在创新药专利保护不健全、产业不完备的环境中逐渐蜕变的。然而近年来,印度CRO机构的数量不断增长。

  印度首先完备了产品专利法,仿制药品的路越走越窄,这使得印度领先制药企业实现从反向工程到新药研发的模式转变。与此同时,印度政府也通过向研发企业提供财政激励鼓励创新。在最近提交的预算中,按研发费用150%加计抵扣的措施将延长至2015年。此外,科技部还制定了许多鼓励该国研发发展的计划。印度新药研发开始实现有益的转型,越来越多的跨国药企选择与印度创新性企业结盟或合资的形式,以利用该国科研人才、成本时间效率、政策以及疾病群体优势。

  应该说,政策引导和鼓励、企业自发研制创新药、与跨国企业的合作,这些都是印度CRO成长的积极要素。

  与之相比,中国目前在这3个方面都还存在着欠缺和不足。

(责任编辑:霍键)
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