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体外受精增加乳腺癌风险吗?看看高质量研究是咋做的 | 协和八

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  小编按:你有没有在临床中遇到有趣或棘手的问题?或许它们是患者纠结的,或许是作为医务工作者的你关心或好奇的。然而,如何设计高质量的研究,去解答这些问题?让JAMA的这篇研究带我们深入学习!

  研究背景

  目前中国人群的不孕率持续升高,选择人工受精辅助生育技术来拥有孩子的人数也在逐年上升。但体外受精(IVF)往往会暂时抑制、随后急剧提升雌孕激素水平,这常常引发人们的担忧:作为女性发病率第一位,并且发病风险和激素水平正相关的肿瘤——乳腺癌的发病风险会不会随之增加?

  过去曾有一些类似研究发表,但都碍于随访时间较短而使得结果并不明朗。目前为止,对该问题的最大型的丹麦研究中,对87043例低生育力女性平均随访8年后发现,进行IVF治疗后乳腺癌风险并无明显增加。但与此同时,又有许多研究显示乳腺癌患病风险在某些亚组有升高趋势:例如人绝经期促性腺激素(hMG)使用超过4或6周期者;治疗后超过10年者;首次治疗年龄较轻者(小于30岁)以及治疗后仍未生育者。

  可见,迄今为止,IVF和乳腺癌的发病风险的相关性尚缺乏有力的长期随访数据给予定论,这篇2016年6月发表于JAMA的研究弥补了这一空白。

  研究方法:回顾性队列研究

  该研究基于一项接受过辅助生育治疗的荷兰女性队列(OMEGA研究),队列包括了1983-1995年在12个IVF临床中心接受IVF治疗的19158名女性以及1980-1995年在4个IVF临床中心接受非IVF治疗的5950名女性,总计25108名女性纳入最终分析,见图1。

  研究主要结局为接受IVF或非IVF治疗女性的浸润性或原位乳腺癌发病,并通过荷兰癌症登记系统(1989-2013)获得。IVF组乳腺癌发病风险与一般人群比较采用标化发病比(SIRs),与非IVF组比较采用风险比(HRs)。

图1. IVF与乳腺癌风险的回顾性队列研究

  研究结果

  结果显示:总体来看,不论使用何种辅助生育药物或者何种不孕不育原因,IVF组、非IVF组相比于一般人群的乳腺癌SIR并无显著增高(IVF: SIR=1.01, 95%CI, 0.93-1.09; 非IVF: SIR=1.00, 95%CI, 0.88-1.15)(图2)。其次,IVF组与非IVF组相比,乳腺癌发病风险并无差异(HR=1.01, 95%CI, 0.86-1.19)。

图2 标化发病比(SIR)

  除此之外,SIR在未生育人群中明显降低(SIR=0.86, 95%CI, 0.76-0.97),而在已生育人群中显著升高(SIR=1.10,95%CI, 1.02-1.20)。在IVF组或非IVF组中,SIR均没有随着治疗后时间的延长而增加(IVF≥20年: SIR=0.92,95%CI, 0.73-1.15;非IVF≥20年: SIR=1.03, 95%CI, 0.82-1.29)(图3)。

图3. IVF或非IVF治疗后SIR变化

  在IVF组中,IVF的周期数越多,乳腺癌风险越低,尤其是IVF周期在7次及以上时(HR=0.55, 95%CI, 0.39-0.77)。在首次IVF低反应人群中(取卵少于4个),乳腺癌风险明显降低(HR=0.77, 95%CI, 0.61-0.96),但在IVF正常反应组中(取卵≧4个),其风险却并不会随着取卵个数的增加而增加。初育年龄在35岁及以上的女性患病风险明显高于初育年龄在25岁以内的女性(35-39岁: HR=1.73, 95%CI, 1.30-2.30; ≥40岁: HR=2.52, 95%CI, 1.71-3.73)。(图4)

图4. 不同特征患者发生浸润性乳腺癌的风险比

  另外,在进行IVF前已经生育的女性中、IVF后方才首次生育的人群以及IVF后仍未育的女性中,IVF组与非IVF组的乳腺癌风险并无差别;且与年龄无相关性(包括完成年龄、开始治疗年龄以及治疗后随访年限)。

  讨论

  以上的结果似乎令人困惑,按常理理解,似乎接受多次IVF的女性,更容易接受更多的激素类药物,从而干扰正常的生理周期,看起来会更容易刺激乳腺癌的发生。目前也鲜有针对不同辅助生育药物的相关副作用以及对乳腺癌风险干扰的有效研究。让我们从IVF的原理来分析一下这篇文章的研究结果。

  IVF的过程常常分为以下几个阶段:

  使用促性腺激素释放激素来抑制女性的正常月经周期

  随后用促性腺激素刺激卵巢以获得高于正常10倍的雌孕激素水平

  如果有效卵泡形成后,在取卵前的36小时注射10000单位的(hCG)

  受孕之后持续注射孕酮/hCG作为黄体期的重要支持以保证胚胎种植和发育

  那么以上几种药物各自对乳腺癌患病风险的影响究竟如何呢?近期的2项体外研究显示:卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH以及克罗米芬并不会引起乳腺细胞增殖,但雌激素却对激素依赖性的乳腺癌细胞有促进作用,孕激素和hCG却有抑制作用。这正好可以解释该研究中接受IVF周期越多的女性其乳腺癌风险反而越低,那便是由于接受IVF周期较多的女性也接受了更多的hCG,就意味着有更长时间的卵巢抑制状态;抑或者也不能完全除外这群患者的身体内在因素。

  对于未生育女性的乳腺癌患病风险低于生育女性的结论也有悖于我们的传统认识(生育对女性乳腺有一定的保护作用)。关于这点,文章的解释如下:未生育女性其对首次IVF较多呈现低反应性,这一点有研究认为,这类人往往较早绝经,这恰好是乳腺癌低风险的因素之一;而生育对乳腺的保护作用常常要到20-30年以后方可体现,而我们的中位随访时间为21年,尚不足以体现其优势;此外,该研究人群的首次生育年龄大于30岁(平均31.5岁)会削弱这种优势。

  经过以上分析,我们的困惑也逐渐解除,总的来说,在近15年跨度的所有接受IVF的研究人群中,其乳腺癌的患病风险较未进行IVF治疗的人群并无明显升高,相信这样的结果会让许多希望或正在通过人工辅助生育技术来孕育宝宝的女性们松一口气,以一种相对轻松的心态去接受治疗。

  参考文献

  1. JAMA.2016;316:300-12.

  作者:

  临床意义解读:中日友好医院 乳甲外科 赵瑾

  方法学解读:北京协和医学院 流行病与卫生统计学系 李延龙

  编辑:紫花苜蓿

  内容来源:「医咖会微信公众号

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