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你信不信,这些药物也有两幅面孔?

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  超蝙大战过后,你是否也对他们完美隐藏的双重身份感到好奇?相应的,在临床上许多常用药物的背后,也隐藏着它们令人惊奇的另一种身份。

  作者:kuku兜

  来源:医学界肿瘤频道

  作为一名伪DC粉,看完“超人大战蝙蝠侠”后,除了被神奇女侠的飒爽英姿迷得神魂颠倒外,令小兜最兴奋的莫过于这些超级英雄的双重身份了。

神奇女侠美美美!舔屏

  低调的韦恩家族继承人原来就是蝙蝠侠,星球日报体育栏目记者克拉克居然就是超人。这些隐藏在平凡身份背后的惊天超能力所映射出的神秘感着实让人着迷。小兜恨不得自己也能被神秘生物咬一口,变成一个能拯救地球的小编!

  做够了白日梦后,小兜决定用好好工作来回馈社会。于是挖出了许多常见病治疗药物的隐藏身份!阿司匹林、二甲双胍、ACEI类、他汀类,甚至是抗生素…你能想象它们在肿瘤治疗中也有着不可估量的作用吗?

  阿司匹林

  阿司匹林是具有百年历史的非甾体类抗炎药物。近年来,阿司匹林的抗肿瘤作用也成为医学界关注的焦点。2014年8月6日,英国科学家得出结论,每天服用阿斯匹林(>5年)能减少患上或死于胃癌、肠癌等的几率。如果50岁以上人群在十年时间里,坚持每天服用阿司匹林,在20年里或许能让约12.2万人免受癌症之苦。阿司匹林减少了30%到~40%的肠癌、胃癌和食道癌病人死亡率。

  阿司匹林是如何消灭癌细胞的?

  作为选择性COX-1抑制剂,阿司匹林能抑制细胞增殖、基质金属蛋白酶(MMP)的活性及结肠癌细胞侵袭。此外,它还能诱导一氧化氮合酶,引起组织缺血、缺氧,造成肿瘤组织坏死。

  抑制核转录因子(NF-κB)在霍奇金淋巴瘤的发生发展过程中起到重要作用。NF-κB是霍奇金淋巴瘤细胞中持续活化的生存因子,可以促进肿瘤细胞生长,包括抑制其凋亡,产生生长因子和血管生成因子,直接促进细胞周期进展。阿司匹林与一氧化氮结合后能降低 NF-κB蛋白水平,抑制其生物活性,从而发挥抑癌作用。

  除上述机制外,阿司匹林还能抑制亚硝酸盐介导的DNA损伤、抑制蛋白酶体功能从而诱导肿瘤细胞凋亡、降低生存素从而提高对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导基因耐药肿瘤的敏感性。

  阿司匹林能作为抗癌方案进行推广吗?

  虽然多项研究都证实阿司匹林在抗击许多恶性肿瘤方面都有着卓越的表现,但现在仍未到将其广泛应用的时候。即使临床上证明了阿司匹林的抗癌性,由于长期服用可导致人体内出血,因此不能随意服用,除非家族曾有过较严重的心脏病或癌症病史,而且患者也没有服用过任何预防药物,服用前一定要先咨询医生。对于肿瘤治疗,是否能长期服用阿司匹林始终是一个争议激烈的问题。

  二甲双胍

  二甲双胍是临床单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病的首选用药。而近期研究发现,它不仅可降低2型糖尿病患者胰腺癌、肝癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的发生率,改善肿瘤患者预后,也可以降低糖尿病患者发生肿瘤的风险以及肿瘤相关的死亡率。

  二甲双胍是如何抑制肿瘤的?

  二甲双胍主要通过LKB1-AMPK-mTOR通路直接抑制肿瘤的生长。除此机制外,它还能抑制肿瘤细胞上皮细胞向间质细胞转化(EMT);杀灭肿瘤干细胞;抑制肿瘤新生血管生成和炎症反应;甚至直接促进肿瘤细胞衰老。

  二甲双胍的最新研究进展如何?

  二甲双胍杀灭肿瘤干细胞的机制可用于靶向胰腺癌治疗当中。英国科学家在cell metabolism上发表的最近研究发现,胰腺癌干细胞更倾向于利用有氧代谢,根据这一特性便能使用糖尿病治疗药物二甲双胍来抑制胰腺癌干细胞的生长,从而从源头减少肿瘤细胞的增长数量。从长远来看,这种方法为胰腺癌患者的治疗提供了另一种选择。

  他汀类药物

  他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂,是心内科常用的调脂药物。近期,前临床研究证明了它具有抗增殖、促凋亡、抗侵袭及放疗增敏的作用,这也使它的抗肿瘤临床应用成为可能。

  他汀类药物是如何抗击肿瘤的?

  他汀类药物抑制HMGCR是甲羟戊酸途径的限速步骤,导致甲羟戊酸及其下游产物水平下降,这些产物对细胞功能有重要影响,如膜完整性、细胞信号、蛋白合成和细胞周期进展。他汀类药物对这些过程的作用可能会控制肿瘤启动、生长与转移。

  他汀类药物的多重机制

  他汀类药物的临床应用

  前列腺癌:诊断前使用他汀类药物能减少致死性前列腺癌的风险,而且使用时间越长发生晚期癌症的风险越低;

  神经胶质瘤:观察性研究显示辛伐他汀和洛伐他汀使用>6个月者与神经胶质瘤风险负相关;

  食管癌、胃癌、结肠癌:研究显示他汀类药物使用能减少19%食管癌发生率,联合使用非甾体类药物时风险降低更明显。此外他汀类药物还能降低胃癌和结直肠癌的风险;

  乳腺癌:研究显示亲水性他汀类药物能提高炎性乳腺癌的 PFS,但长期使用增加侵袭性导管癌和小叶癌;

  卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌:诊断前>1年的使用他汀类药物者患癌风险减少,而生存改善只发生在诊断后开始他汀治疗者。另一项研究未确立他汀类药物对肾细胞癌风险的影响,亚组分析显示女性、无高血压病史者使用他汀类药物可能会降低肾细胞癌风险。

  抗菌药物

  研究发现,许多类别的抗生素除了抗菌的作用外,竟也有直接的抗肿瘤作用。这种“旧药新用”是否能激发抗肿瘤治疗中新的火花呢?

  西环素类:四环素的衍生物CMTs已不再有抗微生物作用,而具有较强的体外抗肿瘤活性。CMTs有抗前列腺癌的作用,有多种CMT作用强于强力霉素,其中以CMT-3(COL-3)的作用最强,其GI50≤5.0mg/L,并可通过口服给药,安全有效;

  喹诺酮类:喹诺酮类的许多衍生物都有显著的细胞毒性,A-74932在体外对人体肺癌细胞A549和结肠腺癌细胞HT-29的抑制作用相当于阿霉素,对小鼠白血病细胞P388和黑色素瘤B16F10的作用不如阿霉素, 但对耐阿霉素的P388细胞有效;

  大环类脂类:克拉霉素等大环内酯类抗生素可抑制长春新碱或环抱素与P33A耐药癌细胞的P-糖蛋结合,克服耐药性;

  抗真菌类:国外已在体外和体内实验中证明克霉唑够抑制细胞增殖。克霉唑通过减少细胞内钙并阻滞钙、钾过细胞膜而抑制细胞分裂。研究证实,克霉唑可明显减少小黑色素瘤细胞向肺组织转移。

  ACEI类

  除了具有抗高血压作用外,还可通过减少AngII的生成拮抗肿瘤的生长。长期摄取ACEI还能降低癌症的发生率。临床上用坎地沙坦4mg/d治疗激素抵抗的前列腺癌患者取得了较好的疗效。卵巢癌病人经坎地沙坦治疗可显著降低患者体内 VEGF水平和腹水体积,为晚期卵巢癌患者的治疗提供了新的治疗方法。

  随着针对各项药物研究的深入,相信还会有更多的常用临床药物的“隐藏身份”被逐渐挖掘出来。虽然许多药物的抗肿瘤作用仍处于研究阶段,但它们在未来肿瘤治疗中的临床应用仍充满着无限可能性。原来,有些不起眼的常用药物也能像超级英雄般拯救世界,为人类健康谋得福利!

  参考文献:

  [1]王增. ACEI/ARB类降压药物在肿瘤治疗中的临床研究进展.[A]. 中国临床药理学与治疗学. 2015Feb;20(2):

  [2]陈纪涛. 二甲双胍抗肿瘤机制研究进展[A].实用医学杂志. 2015 年第31卷第16期

  [3]刘昊. 阿司匹林抗癌作用的分子生物学机制[A]. 中国肿瘤2012年第21卷第7期

  [4]生命时报.阿斯匹林能抗癌? 专家:抗癌遵循“三自”原则

  [5]王淑萍.非抗肿瘤药物的抗肿瘤作用[A].中外医疗

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