乳腺癌治疗的基本原则和新动向　-- 2006年国际和中国乳腺癌治疗指南解读

　　江泽飞 王 涛

　　军事医学科学院附属医院乳癌科

　　北京307医院 100071

　　乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和新的生物治疗。现代乳腺癌治疗理念是科学和人文结合，治疗趋势包括微创手术、立体放疗和靶向药物治疗。现代医学需要脱离经验医学的传统模式而更多地遵照循证医学证据，基于国际上大规模的临床研究结果荟萃分析结果，在乳腺癌治疗领域国际上常用的有 St.Gallen共识，美国NCCN治疗指南。临床指南能提供治疗的基本原则而且结合新的研究发现指导临床实践，指南是定期更新的动态文献资料，指南的发展可以减少治疗不足、治疗过度和错误治疗，已证明遵守指南进行治疗能够使病人获得更好的治疗效果。2006年在孙燕院士倡导和直接指导下，本着保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了中国“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识 2006版”和“2006年中国版cNCCN乳癌治疗指南”。本文结合参与讨论修订，学习实践专家共识和治疗指南的体会，介绍目前乳腺癌治疗的基本原则，并讨论未来发展方向。

　　一、外科手术

　　手术切除是乳腺癌主要的治疗手段，目前治疗模式已发生改变，手术范围逐渐缩小。因为早期乳癌患者保留乳房的区段切除术疗效肯定，患者形体良好。因此，现在更多的患者适合保乳手术，保乳手术的绝对禁忌症仅仅是那些原发病灶位于2个以上不同象限和切缘持续阳性的患者。而达不到预期的美容效果的患者则只是相对禁忌，即使那些腋窝淋巴结转移阳性、病变位于乳晕区、有高危转移因素的患者，医生也不应该拒绝患者保乳的要求。专家组普遍认为早期乳癌病人保乳手术和根治术疗效相当，但患者本人和家人的生活质量大不一样，治疗指南并不强调一定要保乳，但专家组建议医生应该提供患者和家人选择保留乳房的机会。

　　以往乳腺癌手术，一般同时进行腋窝淋巴结清扫。研究表明，如果前哨淋巴结没有转移，就可以考虑不行腋窝淋巴结清扫术，所以前哨淋巴结(SLN)检测代替腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次革命。前哨淋巴结(SLN)活检预测腋窝淋巴结阳性的准确率可达 90%到98%，而假阴性率可以控制在 5-10%，由于手术创伤小，术后上肢水肿发生率<1%，在美国已逐渐成为常规处理。但专家组认为在中国目前应该是有条件提倡开展此技术。

　　二、化疗

　　乳腺癌化疗药物，从二十世纪七十年代环磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶，发展到八十年代含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的联合化疗，九十年代紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置【1】。

　　1、 早期乳腺癌术后辅助化疗

　　早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效【2,3】。 2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为Endocrine responsive （ 内分泌治疗有反应 ）、Endocrine nonresponsive （ 内分泌治疗无反应 ）、Uncertain endocrine responsiveness （ 内分泌治疗反应不确定 ）；再按照其他因素月经状况和风险细分为：低度危险、中度危险和高度危险。

　　低度危险的定义：腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。化疗方案可以选择：CMF×6 或AC / EC×4-6。具体为CMF方案：环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1,d8 氨甲喋呤 50 mg/m2 IV d1,d8，5-FU 500 mg/m2 IV d1, d8，28天为1个周期，共6个周期。 AC方案：多柔比星 60 mg/m2 IV d1，环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共4个周期。CE方案：表柔比星 100 mg/m2 IV d1， 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共 4-6个周期。

　　中度危险的定义：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项： pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② LNM 1－3 和HER-2( - )。可以选择的方案有： FAC / FEC × 6 。具体为CAF方案：环磷酰胺 500 mg/m2 IV dl，5-FU 500 mg/m2 IV d1,d8，多柔比星 50 mg/m2 IV dl，28天为1个周期，共 6个周期。FEC方案：环磷酰胺 500 mg/m2 dl，表柔比星 100 mg/m2 d1，5-FU 500 mg/m2 d1, d8，21天为1个周期，共 6个周期。

　　高度危险的定义：① 腋LNM 1－3 和 HER-2 ( + ) ；② 腋LNM > 3。可以选择的化疗方案有：AC→T( AC 序贯紫杉醇 )，FEC × 3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 )，TAC( 多西紫杉醇 / 多柔比星 / 环磷酰胺 ) ，A →T →C。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗【4】，dd AC×4 → dd T×4 ；或ddA→ddT→ddC ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。

　　2、复发转移乳癌的解救化疗

　　蒽环类联合紫杉类仍是目前既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者最有活性的联合方案之一。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，可以用于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者治疗。在卡倍他滨/多西紫杉醇III期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组，卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好[6]。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势，在晚期乳腺癌，吉西他宾单药缓解率达25%-46%，而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择【5,6】。

　　复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：

　　1、辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择 CMF 或 CAF 方案。

　　2、辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选 AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CMF辅助治疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用 AT方案。

　　3、蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：

　　XT（卡培他滨 联合 多西紫杉醇）

　　GT（吉西他滨 联合 紫杉醇）方案。

　　4、紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐。可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。

　　三、内分泌治疗

　　乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的，历史也最久。三苯氧胺（TAM）是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗，以及高危健康女性预防乳腺癌【7】。

　　二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点，在临床疗效方面第三代芳香化酶抑制剂较第一代氨鲁米特显著提高。在复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在一线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂明显优于TAM。

　　新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究，ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，BIG 1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，MA-17证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战【8,9,10,11】。

　　欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌患者发病年龄较轻，绝经前较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，在提倡生活质量的今天，更能为众多年轻患者所接受。2001年10月，从患者生活质量考虑，我们在国内最早提出，药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，并开展临床研究，创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果【12,13】。

　　目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。

　　综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择【14】：

　　1. 术后5年阿那曲唑或来曲唑;

　　2. 三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;

　　3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑5年;

　　4. 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。

　　绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择【14】：

　　1. 先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。

　　2. 如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。

　　3. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在

　　卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

　　四、分子靶向治疗

　　人类基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展，还可以在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。赫赛汀 （Herceptin）是针对HER2的单克隆抗体，因其在乳腺癌治疗取得的卓越疗效，成为肿瘤分子靶向治疗的代表。随着分子生物学技术的进步，对肿瘤发生、侵袭的机制从分子水平的认识越来越深入，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，近几年针对人表皮生长因子受体（HER）家族、血管生成通路、细胞增殖通路、细胞周期调节、凋亡通路等为靶点的治疗已取得可喜的进步【15】。

　　1、 HER受体家族为靶点的药物

　　HER家族是一组跨膜的受体，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括4个成员，即HER1、HER2、HER3和HER4。当配体与受体的胞外域结合后，HER家族形成同型二聚体或异型二聚体，导致胞内域酪氨酸激酶磷酸化，从而激活细胞内信号通路，导致细胞增殖、血管形成、凋亡及其他细胞内效应。

　　临床前研究认为【16】，HER2过表达是肿瘤形成的早期事件，通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌，多对内分泌治疗耐药。因此，针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。

　　（1）HER-2抑制剂

　　曲妥珠单抗(赫赛汀)是重组的人源化单克隆抗体，是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗的有效率为15％－30％，与化疗联合可以提高疗效。Herceptin的一项469例Her-2阳性复发转移乳腺癌患者的 Ⅲ期临床研究【17】证实，Herceptin联合紫杉醇组较单药紫杉醇治疗，有效率明显提高，并且能够延长生存期。基于该研究结果，美国于1998年、欧盟于2000年批准Herceptin联合紫杉醇用于治疗Her-2过表达晚期乳腺癌。在中国孙燕教授组织的国内临床研究，治疗31例HER2过表达晚期乳腺癌的临床研究【18】，有效率为25.8%，且证实其可提高肿瘤对化疗的敏感性。我们自己的研究也显示了相似的疗效【19】。赫赛汀于2002年在我国上市。赫赛汀在晚期乳腺癌领域取得疗效，在早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效。有中国学者参加的国际多中心临床研究NASBP-31研究、NCCTG N9831、BCIRG006研究和HERA研究相继公布了初步研究结果，证实了赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的积极作用。四项研究总计入组13000名早期乳腺癌患者，全部为HER2 IHC检测3＋或FISH检测阳性。研究证实赫赛汀能使早期乳癌患者在常规放化疗基础上，复发风险下降39％－52％，因此赫赛汀为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段，对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。美国和中国2006年NCCN治疗指南都将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌辅助治疗的推荐【20,21,22】。

　　（2）HER1抑制剂

　　以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼（商品名Tarceva ）和吉非替尼（商品名易瑞沙，Iressa），还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，C-225）。吉非替尼治疗乳腺癌的临床前研究较多，但临床研究多数显示单药吉非替尼治疗复发转移乳腺癌疗效较差，Fountzilas G等【23】进行的吉非替尼与泰素、卡铂的联合治疗研究，取得了57.3%的有效率，但与既往泰素与卡铂联合治疗报道的结果相似，即联合吉非替尼后疗效未见增加。这些研究失败的原因可能是并没有找对吉非替尼有效的靶人群。在肺癌研究中显示吉非替尼与EGFR的基因突变、拷贝数相关，因此其治疗可能需要多项分子指标以预测疗效，指导个体化治疗。艾罗替尼在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中取得了较好疗效，但在乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果的报告。单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效，在乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合的研究正在进行中。

　　（3）HER受体多靶点的抑制剂

　　Lapatinib是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂。临床前研究显示，通过降低两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶域磷酸化，阻断信号传导，从而抑制HER1或HER2表达的乳腺癌细胞系生长，并诱导凋亡。Burris等进行了一项I期临床研究【24】，总计入组66例，其中30例为复发转移患者，有效患者4例（13％），而这4例患者全部是赫赛汀治疗失败的，10例经5个月中位随访病情维持稳定。一项单药Lapatinib治疗赫赛汀失败的晚期乳腺癌II期研究中，入组41例患者，有效率为10％，在16周时有25％的患者病情稳定【25】。2006年ASCO会议上报告了一项Lapatinib联合希罗达与单药希罗达比较的III期临床研究结果。该研究入组HER2阳性，既往曾接受过蒽环、紫杉和赫赛汀治疗的复发转移乳腺癌患者。联合组160例，单药组161例，两组患者的基线特征相似。联合组接受的治疗是Lapatinib 1250mg/天，希罗达 2000mg/m2，第1－14天。单药组希罗达剂量是2500mg/m2，第1－14天，3周一个周期。结果显示，联合组的中位疾病进展时间是36.9周，单药组是19.7周（危险比 0.51,P＝0.00016）。联合组和单药组的无进展生存分别是36.9周和17.9周（危险比 0.48,P＝0.000045）。两组的总有效率差异无显著意义(P＝0.113)。但值得注意的是中枢神经系统的转移联合治疗组少于单药组（分别为4例和11例）。该项研究为难治性乳腺癌提供了有一新希望。

　　2006年ASCO会议报告Lapatinib在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋。正在进行的研究，现入组39例，全部是在赫赛汀治疗过程中出现脑转移的，其中38例为放疗后进展。接受Lapatinib治疗（750mg 口服 2/日）。研究结果显示，2例患者PR，并维持治疗分别为158天和347天，证明Lapatinib可以穿透血脑屏障【26】。

　　在难治的炎性乳癌治疗中，Lapatinib也显示了良好疗效。EGF103009研究报告了初步结果【27】。34例炎性乳癌，17例进行了分子指标测定，11例HER2过表达（A组），6例HER1阳性而HER2阴性（B组），结果显示A组有效率为72％，B组无一例有效。

　　目前有关Lapatinib有一系列III期研究正在进行，包括Lapatinib联合泰素、联合希罗达、联合来曲唑、同时联合赫赛汀和泰素以及单药治疗脑转移等。相信随着更多临床研究结果的报告，在赫赛汀之后，将为HER2过表达乳腺癌患者治疗再次带来新的惊喜。

　　2、血管生成抑制剂

　　新生血管是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件，血管内皮生长因子（VEGF）是影响新生血管形成的最重要因素。贝伐单抗（Avastin ）是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，增加血管通透性，减少新生血管形成，最终达到抑制肿瘤生长的作用。2004年美国FDA批准用于转移性大肠癌的一线治疗。

　　E2100研究是一项比较贝伐单抗联合泰素与单药泰素，一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究【28】。研究中泰素治疗采用了每周治疗（90mg/m2 第1,8,15天），贝伐单抗 10mg/Kg,每2周1次，4周为1个周期。总计入组715例患者，联合治疗提高了有效率（28.2% VS 14.2% P< 0.0001），延长了无进展生存时间（ 10.97月 VS 6.11月，P< 0.001）。目前，美国NCCN治疗指南已经将该治疗方案列入其中。

　　除贝伐单抗外，还有其他的抗血管形成的药物正在研究中，如SU11248是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、KIT蛋白和FLT3蛋白，而发挥抗肿瘤和抗血管生成作用。其中，PDGFR、VEGFR和KIT蛋白在乳腺癌发生发展中起重要作用，SU11248做为抑制剂可以发挥治疗乳腺癌作用。一项II期研究结果看到17%的有效率，进一步的研究正在进行中。

　　3、其他分子靶点

　　在乳腺癌治疗领域，还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素－蛋白酶通路等。这些相关药物还在I、II期临床研究阶段。随着人类对肿瘤发生发展分子机制认识的逐渐深入，必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富，将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”，即按照每个患者的遗传学状况用药，使患者受益最大，而面临最小的不良反应。

　　通过多学科协作，从整体、器官、细胞、分子水平，深入探讨乳腺癌生物学特点和临床预后及治疗效果的关系，指导医生制定带有预见性的个体化规范治疗方案，从而提高乳腺癌治疗的总体水平，改善患者的生活质量。

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　　此文发表在《临床肿瘤学杂志》2006年8月

(责任编辑：邵沛)