——从青霉素粉针价格上调说起

　　2006年8月3日国家发展改革委公布《关于制定青霉素等99种抗微生物药品最高零售价格的通知》，排名产品位序第一的80万青霉素粉针每支最高零售价由0.71元上调到0.92元。

　　从1997年至今国家已经实行了１9次药品降价，所涉品种多达万余，累计金额达到900亿元，但是老百姓却没有感受到实际的效果，青霉素等廉价而疗效好的药品在医院难见踪影，高价药品却大行其道，这与我国长期以来实行以药养医的体制体制分不开。

　　我国药品80-85%通过医院销售，医院对用药、购药带有垄断性。从1989年开始，政府对医疗机构实行定额投入，医疗机构超支不补，结余留用，政府不再对医疗机构的盈亏负责，允许医疗机构销售药品时加价15％―20％作为补偿，这一机制对弥补医院经费不足发挥了重要作用，2005年国家3万多亿元的财政预算中仅有1200亿元用于医疗领域，这个比率不仅远远低于发达国家，而且也低于大多数发展中国家。但利益的驱动与“以药养医”体制，必然会导致医院卖高价药，抗感染药三线药也作一线药使用，产生耐药性致使某些疾病无药可治，尤其影响儿童；同时也促使药品生产企业或则将一些廉价而疗效好的药品改头换面，按“新药”重新定价，或则转产高价替代药。

　　与以往单纯降价不同，本次青霉素等基础药品价格的上浮，反应了国家发改委为保证人民基本用药，针对看病难，看病贵问题，通过更科学的价格调控，一方面抑制药品价格过高，另一方面通过价格调整抑制不合理用药，同时引导企业、医院生产使用基础用药。

　　华山医院抗生素研究所张永信教授指出：青霉素在临床中广泛应用已有半个多世纪，在药物更新换代频繁的今天，青霉素的应用至今仍兴盛不衰，由于青霉素具有高效、低毒、剂量选择幅度较大等优点，故迄今仍是临床抗感染治疗中对敏感细菌所致感染的首选药物。主要原因是：青霉素类属于β-内酰胺类抗生素,药物通过干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,具有独特的药理特点。

　　1,对敏感菌所致感染的疗效满意

　　国内除了葡萄球菌外,青霉素对常见致病菌仍具一定的抑菌率,特别在中,小城市基层医院和广大的农村山区至今还是重要的抗感染用药。对于耐药菌株,青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂的联合应用又提供了疗效满意的用药方案,使青霉素类抗生素始终具有很高的实用价值。

　　2,属繁殖期杀菌剂,显效强而快,可用于严重感染.必要时可与静止期杀菌剂如氨基糖苷类联合,以获协同杀菌作用,增强抗菌疗效。

　　3,组织分布好

　　在大多数组织器官与体液中可达有效浓度,适用于各种系统的感染,某些品种在胆汁中浓度高,某些品种能顺利透过血脑屏障渗入脑脊液,分别对肝胆系统和中枢神经系统感染有效。

　　4,毒性低微

　　人体任何细胞无细胞壁,没有青霉素类药物的作用耙位,故可安全用于老年人,新生儿,孕妇和授乳妇。

　　5,价廉,药源充足,属常用的基本药物。

　　北京协和医院高金明教授认为:现在看，青霉素的使用还是少了，而其他的一些药包括头孢霉素等，我们倒感觉用多了。肺炎链球菌感染现在占了很大的比例，遇到感染病人医生第一个要考虑它的病原学可能是链球菌，所以首选还是青霉素。

　　对青霉素的使用，广州中医药大学临床药理研究所周联教授表达了他的观点：由于青霉素价格便宜、使用前要做皮试、使用过程中要监控不良反应的“缺点”，使不少临床医生更愿意使用其他类型的抗生素。尽管存在不同程度的青霉素耐药情况，但在许多情况下，青霉素仍具有良好的效果，而且，除过敏性外，其他不良反应比较少，因此在基层医院，青霉素仍然是广大基层医生和患者抗感染的首选药。

　　青霉素类最重要的不良反应为过敏反应,特别是青霉素引起的过敏性休克最为突出,应予以重视.但只要认真询问病者的过敏史,规范地进行皮肤过敏试验,设立阴性对照,严格掌握"阳性"判断标准,并认真观察药物不良反应,青霉素类仍是临床上可安全选用的抗生素。

　　随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。国外研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应，青霉素过敏原主要是青霉素在培养发酵过程中产生青霉素的同时可以形成青霉噻唑蛋白，多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。

　　近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，证明青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。其主要原因是这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。

　　减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度，中国药品生物制品鉴定所采用凝胶层析紫外分光法，对青霉素生产工艺过程进行了考察。研究结果表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因之选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。青霉素产品若能控制发酵周期稍短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。

　　国内华北制药（集团）早于80年代就开始与中检所进行合作，共同研究青霉素等抗生素过敏机制，以及寻找一种最为经济的质量检测方法，将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内，从而保证安全用药的需要，该项研究课题于90年代中期取得的研究成果，主要体现为三个方面：（1）、青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原，引发青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子聚合物杂质，由此证实β－内酰胺类抗生素过敏反应均与产品的质量有关；（2）、找到了β－内酰胺类抗生素在生产、存储和使用过程中产生高分子聚合物的原因，并协助生产企业改进了生产工艺，降低了高分子聚合物的含量；（3）、在国际上首次创建了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β－内酰胺类抗生素中的高分子聚合物，免去了高分子聚合物标准品，而采用自身对照。该项研究成果达到了国际领先水平。

　　1996年华北制药提出申请采用这项技术成果，参加青霉素V钾片万例免皮试临床试验。为此投资了近2000万元，进行青霉素V钾的技术改造，不断改进生产工艺，使得青霉素V钾的原料药和制剂质量都有了大幅度的提高，高分子聚合物杂质含量控制在0.1%以下,产品质量达到了高纯度的国际水平。

　　2002年5月，华北制药股份有限公司投资1亿元，从满足GMP 要求出发，结合FDA认证，开工建设新的青霉素钠原料药生产车间——103车间，设计能力为年产青霉素钠注射粉1200吨。生产线采用国内先进的青霉素生产工艺，其中，酸化和结晶等关键工艺过程均实现最优化，同时主要设备实现了自动控制；生产控制方面，实现了洁净区物料密闭输送，所有的原粉及包装材料暴露处等关键部位均安装了百级层流保护装置，避免了药品在生产过程中的污染。由于分装设备技术含量高，自动化程度高，人员素质高，保证了华药20亿支青霉素系列粉针产品高质量出厂。 （作者：华 旺）

(责任编辑：刘娟)