在药品生产结束后，必须采用有效的清洁剂和清洁方法将制药设备中的残留物和微生物清除，而清洁验证是检验清洁措施是否有效的重要手段，也是我国GMP规定执行的内容。无锡华瑞制药有限公司通过20年的生产实践，在实施清洁和清洁验证方面总结出了一套经验。即：选择合适的清洁剂和清洁方法是清洁验证中最关键的第一步。在实施清洁和清洁验证中，首先要考虑选用何种清洁剂，然后应制定相关的清洁程序、取样和检验方法、合格标准等。

　　分析残留物性质

　　清洁效果受多种因素影响，如残留物的性质、待清洁设备表面的材质、清洁剂的使用方法等等。

　　残留物，即设备表面存在的任何不应有的物质或潜在污染物，通常是最终产品、活性成分或在生产过程中产生的其他物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。确定残留物的性质对清洁程序来讲是最基本的步骤。明确潜在污染物的性质就可根据其化学性质来选择使用何种清洁剂。通常可以使用一些分析仪器对残留物或潜在污染物进行分析，确认其化学结构。常用的分析仪器和方法有：傅里叶变换红外光谱、X-射线衍射光谱、扫描电子显微镜、混合物显微镜成像、核磁共振、电感偶合等离子体质谱和自动应答分析仪等。一般使用两种或两种以上的仪器可对潜在污染物进行结构分析。

　　选择清洁剂与清洁方法

　　制药设备的材质一般是不锈钢，但也有玻璃、陶瓷或塑料等材料。在选择清洁剂时，必须考虑到清洁剂及其挥发气体将与哪些材质直接接触，确认清洁剂及其挥发气体不会与待清洁设备和设备部件（如密封圈、管口或喷嘴、管道和泵等）发生化学反应，以及清洁剂的挥发气体对可能接触的材质的影响。

　　清洁剂的性质不同，选用的清洗方法也不同。清洗设备的常用方法有在线清洗（CIP）、非在线清洗（CIP）、手工擦洗、压力喷淋、浸泡等。对碱性较强的清洁剂，最好采用在线清洗，这样可避免清洗人员与清洁剂或其溶液直接接触。手工清洗操作人员必须使用中性或碱性（pH值7~10）清洁剂，这样即使清洁剂溅到眼睛中或皮肤上也不会造成严重的伤害。对泡沫类清洁剂，最好将其溶液倒在待清洁设备表面上进行手工清洗。

　　清洁剂大多用水作为稀释液，而水的硬度、pH值和微生物等会影响清洁剂的消耗量和清洁效果。其中，水的硬度影响最大，因此制药企业应使用纯化水来清洁设备，对生产注射剂或输液产品的设备的清洁则应使用注射用水。

　　关注对环境的影响

　　为保护环境，政府部门对生产企业（包括制药企业）排放物的pH值、磷含量、生化耗氧量、化学耗氧量、总有机碳水平和固体含量等都有明确规定。通常清洁剂对排放物的pH值和固体含量等影响较小，因此应选用磷含量低，中性、弱酸性或弱碱性的清洁剂。如果必须使用强酸（或强碱）进行清洗，则需统一收集清洗液后用碱（或酸）调节其pH值至规定范围内才可排放。

　　实验室模拟验证

　　选用的清洁剂要通过实验室研究确认其使用的浓度、温度以及时间等，并用化学分析方法验证该清洁剂可有效预防潜在污染，证明选用该清洁剂的科学性和合理性。

　　实验室模拟清洁研究的程序是：选用与待清洁设备材质完全相同的平板或容器，按照实际生产工艺对上述平板或容器表面进行处理，制备残留物，根据设定的程序用清洁剂对上述被污染的模拟设备进行清洁，通过化学方法和物理方法对清洁剂的有效性和材质被腐蚀的程度进行评价。

　　在实验室研究中，按照实际生产工艺条件选定材质并进行处理非常重要。如果在产品制备中因加热而使产品黏附在设备表面，那么在模拟研究时，表面涂布的残留物应经过与生产工艺相同温度和时间的处理，否则，实验结果对于实际清洁工作几乎没有参考价值。

　　模拟实际生产条件制备好残留物后，可以通过增加清洁剂的强度和浓度、加热以及延长清洁剂与残留物的接触时间等来观察清洁效果，并确定最有效或最合适的清洁剂。并且，应对该清洁剂进行在线测试和在线优化。

[来源：中国医药报 2005年10月]

(责任编辑：王乐羊)