去年年底，华瑞制药的GMP专家积极参与了我国参数放行相关技术规定的制定工作。该公司质量总监马涛告诉记者，近年来，华瑞制药综合欧美药典和美国FDA、欧盟的GMP对参数放行的相关规定，建立了基于质量风险分析-风险预防的质量保证体系。自投产以来，积累了比较完善的参数放行资料及数据。

　　质控措施反映参数放行要求

　　根据参数放行的技术要求，该公司制定出九项关键质量控制措施。这九个方面在我国现行GMP中还没有涉及或没有具体规定。包括：1.生产环境符合欧盟GMP要求，实施动态监控；2.所有原辅料供应商均通过质量审计，制定原辅料微生物标准；3.建立产品灭菌前含菌量标准。对每批灭菌前的半成品进行含菌量检查，包括需氧菌总计数和耐热孢子总计数的检查；3.含菌量检查的取样方法和检验方法经过验证，能反映整批产品的情况；4.产品的灭菌工艺必须经过验证和定期再验证，能够充分证明产品的无菌保证值不低于6；5.确定灭菌关键参数和次要参数的标准。如果关键参数未达标准，即使无菌检验合格，该批产品应被视为无菌不合格；6.产品灭菌后用于冷却产品的介质应无菌，以消除二次污染的风险；7.产品的设计与验证应能保证在灭菌时和产品在有效期内的密封完好性。生产过程控制应能保证有密封缺陷的产品不会流入市场；8.有充分的措施保证未灭菌产品与已灭菌产品不发生混淆。如每个灭菌批的每一框架内均须放置灭菌指示带等；9.企业对无菌保证系统实施文件化管理，采用风险分析-风险预防的方法对生产体系的各关键要素的失误进行风险分析，并说明如何采取相关措施将风险降低至可接受水平。

　　风险管理为参数放行之根本

　　参数放行对企业的人员配置、生产环境、供货商的审计等方面提出了严格的要求。马涛向记者特别介绍了“风险管理”的概念。在生产的全过程，存在着复杂的质量风险因素。风险管理是企业实施参数放行的基本条件和技术要求之一。风险管理是对生产全过程的风险分析与消除风险的措施。2002年，FDA首先动议在质量体系中运用风险管理的方法。华瑞制药综合欧美药典和美国FDA、欧盟GMP对参数放行的相关规定，建立了基于质量风险分析-风险预防的质量保证体系。

　　在该公司的生产车间，记者看到，人员的卫生习惯与操作规程（SOP）被标记在每一个相关的生产环境中，从而使生产人员时时受到提醒。据该公司生产总监陈岳云介绍，在生产环境中，由于原材料、设备的暴露，环境质量必然影响产品密封前的微生物水平。为了严格控制生产环境，在生产的不同阶段，需要配置不同洁净等级的生产环境，并要对生产环境进行动态管理。有鉴于此，他们对空调净化系统采用了从瑞典引进的自动测量控制系统，从而对洁净车间进行动态监控。配制系统采用全封闭、全自动控制系统，配制在卫生10000级区进行。相关工作人员定期动态监控环境、设备及人员的卫生状况，定期进行在线清洁/在线灭菌。环境质量和输液瓶的清洁状况可造成产品个体差异。对此，他们采用了优于我国的欧盟GMP的标准，即对清洗后的输液瓶首先进行灯检，然后精洗，再用100级层流保护；外环境为静态卫生1000级，动态卫生10000级。而在灌装工序中，由自动与人工两套系统监控灌封区的环境。

　　陈岳云介绍，原材料与内包装材料的微生物质量会影响产品在灭菌前的带菌量，其质量的失控可导致灭菌前带菌量超标，从而威胁灭菌产品的无菌保证值，而内包装材料可直接影响产品密封的完好性。为了保证原材料与内包装材料的质量，该公司制定了微生物限度标准。生产人员可据此进行原材料的检验，如原材料储存条件发生偏差，工作人员要重新进行检验。另外，根据企业的规定，原料的供应商必须是经过质量审计的著名厂商。包装材料所采用的清洁、灭菌设备及其工艺也都经过验证。对灌封前不能进行除菌过滤的产品的原料，在投料时尽可能经无菌过滤后投料。

　　在灭菌工序中，灭菌设备与工艺的任何偏差也都可能影响产品质量，待灭菌与已灭菌产品的混淆会造成致命的失误，而无菌检查的最大作用是发现混入包装工序的成批的未灭菌产品，因此取消无菌检查的前提之一是有足够安全的措施保证不发生混淆事故。记者在生产现场看到，灭菌过程处在两套独立的监控系统以及操作人员的监督下。工作人员将刚下线的已灭菌产品整齐码放，并用金属罩盖住，与底层用链条连在一起上锁。陈岳云告诉记者，这样做主要是为了防止工作人员对产品的有意或无意碰撞，避免已灭菌与未灭菌产品的混淆，影响产品的品质。

　　陈岳云告诉记者，整个灭菌工序的所在区域与外界之间，以及待灭菌区与已灭菌区之间都被有效隔离；在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示带；灭菌后的产品须在已灭菌区卸载，并计数；封签的解封由双人负责；不得有无关人员在场，参观人员进入该工段必须登记并时刻处在操作人员的监视之下；因任何原因离开传送带的产品不得返回传送带，并记录数量和原因；采用自动化灭菌车装载与卸载设备，从而将因人员数量与操作带来的风险降低到最低限度。

　　质量风险因素存在于生产的全过程中，在风险管理体系中，华瑞制药制定了严格的人员招聘与培训制度，并对无菌保证系统实施文件化管理；在产品的密封完好性验证中，他们参考美国针剂协会指南制定的密封完好性验证规程，以经过灭菌并储存0、12、24个月的灌有培养基的模拟产品为试验对象，将其倒置在高浓度的菌液中一定时间，取出后培养，根据培养基内是否有微生物生长来考察密封系统对微生物的屏障作用。产品在放行前，由合格人员对原材料、生产全过程记录、中间控制记录、成品检验记录等进行审查。

　　陈岳云告诉记者，实施参数放行除进行这类审查外，还应特别强调对灭菌参数、灭菌前带菌量与耐热参数等的检查。他同时表示，目前该公司还处于参数放行试点阶段，所有经过参数放行程序的产品仍然要通过产品检验来验证其灭菌效果。

[来源：中国医药报 2005年6月]

［记者：马艳红］

(责任编辑：王乐羊)