斯崇文（北大医院感染科教授）：

　　主席、各位专家，各位同道，今天给大家讲一下乙型肝炎抗病毒治疗目标、策略和进展。

　　乙型肝炎感染患者全球性分布的疾病，从世界人口来讲，60亿人口，当中20亿曾经感染HBV，占全球人口的三分之一，20亿感染过HBV有慢性HBV感染病人有3.5到4亿，占全球人口大概6％，亚洲占三分之二，我们国家占三分之一，大家经常听到我们是一个乙肝大国，我想从病人人数来讲，我们的人数最多的。

　　在慢性感染HBV人群里边，大概有15％—25％，没有经过适当治疗的话，最后死于肝硬化和肝癌，我们国家肝硬化和肝癌主要由于HBV感染引起的，大概占到80％。因为HBV感染死亡在世界大概是一百万，我们国家大概30到50万，占死亡率的第7位。

　　这是最近2004年完成全国HBV感染的血清流行病学调查，一般人群HBsAg阳性率为9.09％，95年为9.75％，略为减少，减少大家知道，主要可能还是依靠乙肝疫苗的集中。我们把人群里面分了一下，分两种，一种是接种过乙肝疫苗的，表面上HBsAg阳性率为4.51％，要减一半，整个的人群里边阳性下降一半，因为接种乙肝疫苗，有免疫力了。假如没有接种过乙肝疫苗HBsAg阳性率为9.51％，数量和95年没有太大的差别，假如接种乙肝疫苗很好控制HBV感染，大概有两千到三千万人是慢性乙型肝炎，也就是说慢性乙型肝炎人数是25％，实际上不止这个数，因为我们有一些病人是我们没有做肝穿，做肝穿的话，肝炎的发病人数远远高于。

　　慢性乙型肝炎是进展性的传染病，根据慢性乙肝自然史的调查，自然发展的过程，五年病情发展的情况是这样的，慢性乙型肝炎变为肝硬化，大概有12％—20％，肝硬化可以进一步发展为失代偿期肝硬化，如腹水等。肝硬化五年以后大概有5—15％变成肝细胞癌。我们国家80％肝硬化和肝癌是跟HBV感染是相关的。

　　我们比较肯定的，肿瘤里边跟病毒有关的，有两个病，一个病是HBV，这是已经肯定的，只要把HBV感染控制肝癌发病率可以明显降低。还有一个病就是子宫颈癌，子宫颈癌不全是因为病毒引起的。我们国家肝癌跟HBV是密切相关的。

　　慢性乙型肝炎是一个难治性的传染病，到目前为止慢性乙型肝炎治疗是很困难的，归纳起来有这么几个原因，第一个原因因为我们目前的抗乙型肝炎病毒治疗的药物和方法，只能暂时抑制HBV复制，而不能清除HBV。第二，因为HBV在复制过程里边有CCCDNA，很难清除，到目前为止我们没有药物能够把它清除。第三，慢性乙型肝炎耐受或免疫功能低下，难以清除病毒。第四，乙肝病毒是很容易变异的，变异以后产生耐药性。第五HBV DNA与宿主细胞DNA整合，整合以后就很难把它清除，所以我们说归纳起来有五个原因。

　　特别是最近在旧金山召开的第56次的美国肝病年会上有一些新的资料，这些新的资料给我们今后的预防治疗有非常大的帮助。血清HBV DNA的水平与肝组织病变密切相关的。纵坐标我们叫肝组织验证活动度，叫HAI，病理学家比较清楚，HAI分数越高，肝组织病变活动度越大，横坐标是HBV DNA水平，越往右边越高，如果没有经过抗病毒治疗的病人，随着HBV DNA水平的升高，HAI也升高，都是在六到八分的地方重合。我们经过抗病毒治疗以后，随着HBV DNA水平的下降，HAI分数也明显降低，这两者是正相关的。

　　第二个，我们看了HBV水平和肝硬化的相关性。这个图大家可以看出来，从血清HBeAG（－）的图上，随着病毒水平的不同，小于10的四次方拷贝/mL，这是十的四次方到五次方拷贝/ML，这是十的五次方的拷贝/ML，随着低、中、高水平的复制，变成肝硬化相对威胁度，它是调整以后，把一些危险的因素排除了，只是看乙型肝炎病毒，像喝酒，这些因素都排除了，看跟HBV的关系。水平越低危险越小，这是低水平复制的，高度是4.9。病毒水平越高，奖励变肝硬化的危险性越大。

　　从血清HBeAG（＋）的图上，我们可以看出来，相对威胁度2.6、6.2、8.6，

　　台湾队列研究：3861病人随访了13年，这个资料是非常可贵的。13年以后发生肝癌的病例数越来越多，也是随着随访的时间越长，变肝癌率也越来越高，这是低水平的，虽然随访时间到13年，也稍微略有增高，增高不太明显。也就是说，肝癌的发生率也是跟病毒的水平高低是有密切相关的。

　　慢性乙型肝炎血清HBV DNA水平跟与干组织病变程度及其活动性、发展为肝硬化的相对危险性、发展为肝细胞癌。

　　我们在慢性乙型肝炎希望病变能够达到控制，防止肝硬化或者减少肝硬化的发生，减少和防止肝癌的发生，首先是把慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平消失是最好的，消失也就痊愈了，这是国内外一致有一个共识，慢性乙型肝炎首先是要降低，而且是消除HBV DNA，不这样的话，病变会发展。

　　我写的这是国内快要发表慢性乙型肝炎防治指南，这是经过两个协会，传染病学会和感染学会两个学会共同制定的，这是我们国家第一部慢性乙型肝炎防治指南，不久以后就会登出来，我们综合国外的意见和国内的认识，我们大概修改一百多遍，综合全国的一些专家，大家一起制定。大家认为治疗目标应该是持久抑制及消除HBV，只有这样的话，从而改善而阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展和复发；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生，从而提高生活质量和延长生命。这是我们总目标，关键是持久抑制跟消除HBV。

　　下面我想主要给大家讲一下慢性乙型肝炎抗病毒治疗，抗病毒治疗这么重要，我们国内外的治疗重点在于我们怎么能够提高抗HBV治疗的效果，我们目前抗HBV治疗的药物主要是两类，一类是α干扰素，包括最近从最近发现，02年以后，PEG—干扰素α，也就是长效干扰素。另外核苷类似物，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。

　　α干扰素里边PEG干扰素，这是一个新的制剂。PEG在实验室里面用得非常多，女同志们的化妆品都加这个，应用是非常广泛的，这是一个大分子量的物质，跟α干扰素结合以后，叫PEG干扰素α。

　　PEG干扰素的特性是水溶性的，很容易吸收，没有什么毒性。由于分子量比较大，在肾脏里面排泄很慢，半衰期明显延长长达40—70H，一般干扰素是3到4小时，时间长了以后，血液里面有效浓度就延长了。随着PEG逐渐降解以后，逐渐释放干扰素，因此血清干扰素维持有效浓度达到168小时，每周注射一次就行了，长效干扰素比较大的特点，一周组织一次就行，而且疗效可以持久保持一周。

　　另外它可以降低抗原性，产生抗体可以综合干扰素，使干扰素疗效降低，它有一个这个好处，降低抗原性，减少干扰素抗体的产生。

　　PEG干扰素和普通干扰素的药物动力学。始终保持一个平的有效的浓度，这是对抗病毒作用是非常有效的。乙型肝炎半衰期是48小时，一天不打的话要增加一半，要持续维持这个疗效的话，可以打消半衰期重新复制的效果。

　　PEG干扰素α2A治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的三期、部分双盲临床研究。这个实验的设计一共814例，病人是比较多的，一共分三组，这是18O微克的长效干扰素加口服安慰剂。第二种是联合用，除了长效干扰素、α干扰素又加一百毫米的拉米夫定，代用拉米夫定，设计是比较好的。

　　我们主要要看停药以后的效果怎么样，随访24周也就是等于停药24周的结果。这是单用长效干扰素，这是联合用的，最后一组是单用拉米夫定，停药24周以后，用乙肝患者的HBeAg（＋）血清转换作为疗效指标，前两组比拉米夫定单用好，但是前两组没有统计学的差别，单用和联合用没有差异。

　　这是HBV DNA的抑制率，也是随访24周，大家也是一样的结果。单用跟联用都比单用拉米夫定好，可是前两组没有什么差别。我们说的是联合效果，长效干扰素疗效比拉米夫定好。

　　乙肝患者的HBeAg（－）实验，一共是537例，也是分成三组，治疗的疗程跟随访也是一样的。结果跟HBeAg基本上是一致的，单用长效干扰素和联合应用拉米夫定比单用要好。对HBVDNA应答率也是这样的，前两组比单用拉米夫定要好，前两组没有什么差别。从远期疗效来看，比单用拉米夫定，但是联合用拉米夫定疗效并不增加。

　　这几年核干类似物进展非常快，有不少的药物现在正在做临床实验，大概不下十几组，国内已经批准，大家很快可以应用的药物。

　　这是阿德福韦是去年批准的的药。这个药是可以口扶的，阿地福韦只能注射及口服剂，口服吸收后，迅速转化阿地福韦，经腺苷激酶作用，磷酸化成为双淋酸阿德福韦，有抗病毒作用。

　　体外能一直HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其对拉米夫定引起YMDD变异铸感染，有明显疗效。临床治疗推荐计量为10MG/D。

　　HBeAg（＋）慢性乙型肝炎现在治疗三年了，这些都是疗效考核标准，第一个是HBV DNA殷转率小于十的三次方拷贝，随着疗程的延长，对阴转率逐渐增高，以ALT复常率来看也是逐年增高，HBeAg阴转率也是逐年增高，第一年不是太高的，12、29、43％，也是逐年增高的。随着疗效增长，它的疗效也是增高。

　　这是贺维力治疗HBeAg（－）慢性乙肝的长期疗效。我们看组织学改善，这是第一年第二年是逐年增高的，到第二年到七十多，HBV DNA转阴率是对照，对照HBV DNA不转阴，没有抗病毒药，这是第一年，第二年第四年，也是逐渐增高的。ALT对照是29％，到第四年是81％，所以两种慢性乙型肝炎都是随着时间的延长，疗效逐渐增高。

　　大家比较关心除了疗效以外就看毒性、安全性怎么样。HBeAg阴性CHB：两年的结果和三年的结果不论是在不良事件总数，而且是可能与研究药物相关的不良事件，我们就叫不良反应，严重的不良事件这是跟药物相关的SAEs，在两年跟三年没有什么太大的区别，长期治疗安全性还是好的，毒性并没有增加。

　　我刚才讲了，剂量大对肾脏有损害，我们主要看血清肌酐，没有增高，血清磷也没有增高，对肾脏毒性是不大的。96周的时候79例有2例，2.5％，三年的时候70例有3例4.2％。假如病人时间用得长的话，我们还是要检测血清肌酐监测有没有肾脏的毒性。一般来讲毒性是很小的。

　　关于阿德福韦治疗拉米夫定耐药的情况。我们说对拉米夫定耐药的病人实验，所有的病人都是拉米夫定和有RYMDD突变。第一组是阿德福韦，第二组是阿德福韦和拉米夫定，第三组是拉米夫定。

　　这个结果大家可以看出来，光单用拉米夫定的话，因为耐药，HBV DNA不下降，无效。用阿德福韦单用或者加拉米夫定联用，下降4到3.6，阿德福韦对拉米夫定耐药是有效的。

　　棕黄色是拉米夫定，随着疗程延长耐药率越来越长，到四年快接近67％，阿德福韦第一年不耐药，第二年是3％，第三年11％，第四年是18％，这是它非常好的优点，耐药发生率比较低。

　　恩替卡韦。恩替卡韦这个药也做了三级临床，它跟拉米夫定做对照，看看哪个更好？治疗HBeAg（＋）慢性乙型肝炎病人国际大中心的双盲三级临床研究，一共是709例，病人就相当多了，它是世界多中心的治疗，恩替卡韦每天只用0.5毫克，拉米夫定是每天100毫克，和这个差两百倍，大家可以看出来，一个组织学改善率，恩替卡韦是72，这是62，统计学有明显差异。从机械HBD DNA下降的数目，下降多少呢？能下降6.98，差不多快7了，这是相当高了，拉米夫定大概只有5.5左右，也不如恩替卡韦。HBV DNA小于400，恩替卡韦是69％，拉米夫定只有38％。ALT 恩替卡韦是78。恩替卡韦的疗效明显优于拉米夫定。

　　HBeAg（－）638个病人，剂量也是一样的，一个是0.5，一是100，疗效就更明显了，HBV DNA下降四百拷贝数达到91，拉米夫定只有73％，HBV DNA小于200也是更低了，89％和70％，ALT，恩替卡韦是86，一个是81。不管从病毒的下降、组织学的改善等恩替卡韦优于拉米夫定。

　　恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的病人，一共是286病人，也是双盲的，双盲应该是最好的实验方法。恩替卡韦加到一个毫克，每天，原来是0.5。拉米夫定是一百毫克，恩替卡韦对拉米夫药一个是55，一个是28，因为拉米夫定是无效的病人，纤维化一个是34和16，HBV DNA下降数下降5.14，拉米夫定只有0.48，因为耐药，所以不降，所以有明显的差异。另外ALT一个是75，一个是23，也有明显的差异，另外HBeAg也有明显差异的，不仅治疗H阳性和阴性的人恩替卡韦比拉米夫定好，对拉米夫定耐药的病人疗效也是非常好的，恩替卡韦到目前为止现在发展的药物是最强的。

　　到底有没有耐药变异？恩替卡韦治疗两年的结果还是不耐药的，这也是非常好的消息。假如治疗对拉米夫定耐药的病人也会产生耐药，治疗耐药的拉米夫定耐药的病人，第一年是多少，10例病人有5.8％，最近有两年治疗拉米夫定耐药的病人，10％，它跟干扰素不完全一样，没有一个不耐药的。

　　安全性的问题。恩替卡韦和拉米夫定没什么差别，不良的事件，因为不良事件停药都没什么差别，说明安全性还是比较好的。

　　最后一个我想给大家讲一讲抗HBV的策略问题。我们采取什么样的策略治疗慢性乙型肝炎，因为慢性乙型肝炎是一个非常难治的疾病。

　　我想把它归纳起来，HBV复制的过程。病毒经过肝细胞膜以后，把外面的薄膜脱掉了，就有一个双重的DNA，这个DNA可以进到细胞核里面，它可以完全把缺口补上，DNA是完整和封闭的。cccDNA可以转录mRNa，它可以编码各种病毒的蛋白，包括薄膜蛋白酶等各种蛋白都可以编码，另外还有一种就是编码3.5KBDNA，这是前基因的DNA，可以通过逆转录变成互链的DNA，又合成正链的DNA，这样又变成新的DNA。跑到内置网和刚才的合成蛋白组成以后，组成一个新的病毒，穿过细胞膜又去感染健康细胞。DNA还有一个作用，可以进到细胞核内变成cccDNA，cccDNA有两个，一是外源性的感染，另外是本身细胞内复制以后内源性的DNA补充。cccDNA是HBV复制的模板，而且是原始的模板。要是没有这个东西，没有下面的蛋白，也没有下面的核酸，所以这是非常重要的一个东西，这个东西现在有一个问题在哪儿呢？cccDNA目前为止有的说是三十多天，有的说七十多天有人说一百多天，没有定。我们目前的抗病毒药都不能把它清除，因为它在核内，而且这个DNA非常顽固。为什么很多的抗病毒药用了以后要复发呢，就是因为cccDNA没有清除，你一停药以后cccDNA又复发，cccDNA是目前想办法根治，而且把它消除主要的目标。怎么消除呢？一个办法就是我们能够把它的补充源头给它切断，还有内源性复制的病毒。这个要靠什么呢？要靠强有力抗HBV的药物，才能够把它切断，而且要长期的，因为你不可能百分之百给它切断，可能会越来越少，所以你必须要长期的，所以要长期的、有效的抗HBV的治疗，这样能够使源头能够切断，慢慢使cccDNA耗竭。

　　第二个办法，我们能对HBV DNA能够消灭HBV免疫细胞和免疫功能，增强人体的免疫功能，特别是增强人体的特意性功能，这样才能够把HBV感染的细胞破坏掉，cccDNA核内防空洞就躲不住了，出来就可以降解，因为体内有很多的DNA酶。

　　我把它总结起来，抗HBV策略长期有效的抗HBV治疗，最大限度抑制HBV复制，我们不可能完全消灭，我要用最大限度的把它抑制住，抑制以后就补充cccDNA就少了，这样的话HBVcccDNA库就耗竭。这是需要非常长期的。

　　第二个办法，慢性乙型肝炎要打破免疫耐受，增强特异性的免疫功能，这个非常重要。免疫清除HBVcccDNA，目前研究治疗性疫苗，大家可能知道，上海医学院王跃梅院士研究治疗性疫苗，大家主要是冲着清除HBVcccDNA，人体免疫能力的提高，把病毒去除是非常难的，特异疫苗重要性就在这儿，人的禽流感也很快要上临床了，禽流感疫苗假如提高对禽流感的免疫性功能，就不容易感染禽流感，我们想这个疫苗是提高免疫功能是非常重要的。

　　我想策略就是这些，这些只是关于特别策略方面个人的看法，不一定正确，我想这些供大家做参考，谢谢大家！

(责任编辑：崔悦)