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由于抗菌药物的广泛应用，痢疾杆菌耐药菌株逐渐增多，常用抗菌药物的疗效显著降低，故粪便培养检得致病菌时需及时作药敏试验，以指导合理用药。目前常用的药物有：
磺胺药：磺胺药与甲氧苄氨嘧啶联合应用可起协同作用。如复方SMZ片剂(每片含SMZ400mg，TMP80mg)，服法为每日2次，成人和12岁以上的儿童每次2片；5～12岁儿童每次服儿童片(每片含SMZ100mg，TMP20mg)2～4片，每日2次；2～5岁则每次服儿童片1～2片；2岁以下每次服糖浆(每毫升含SMZ200mg，TMP40mg)0.5ml。疗程6～7天。有严重肝肾疾患、对磺胺过敏以及白细胞减少者忌用。由于近年来，耐药菌株日渐增多，如疗效差或无效时，即应改用其他抗菌药物。
抗生素：多数痢疾杆菌菌株对氯霉素、四环素类抗生素已产生耐药性，但耐庆大霉素的痢疾杆菌菌株较少，故庆大霉素是目前常用的抗生素之一。剂量为成人每日20万单位～40万单位，儿童每日3～7 5mg/kg(10mg等于1万单位)，分2～3次肌注或静滴。也可口服庆大霉素，成人每日24万单位～60万单位，儿童每日10～15mg/kg，分3～4次服用。此外有人主张应用氨苄青霉素治疗菌痢，本品经胆道排泄，结肠内有较高的浓度，致病菌对其敏感，可用以治疗重型或中毒型菌痢，剂量为每日2～6g，小儿为每日50～100mg/kg。也有人主张用卡那霉素，剂量为每日1～1.5g，小儿为每日20～30mg/kg。近来有人主张选用磷霉素治疗菌痢。
一般认为，药物剂量应充足，每种药物至少连续使用3日，确实无效时再改用其他药物，不宜频繁更换，疗程均为一周，必要时可适当延长。
喹诺酮类：对痢疾杆菌有较强的杀灭作用，而且与其他抗菌药物无交叉耐药性。副作用有轻度胃肠道反应。
①吡哌酸：有较好的抗痢疾杆菌作用，口服后易吸收。成人每次0.5g，每日3～4次口服；儿童每日30～50mg/kg，分3～4次口服。5～7日为一疗程。
②氟哌酸：近年来氟哌酸已广泛应用于临床，疗效优于吡哌酸，无明显副作用。成人每次0.2～0.4g，每日4次口服；儿童每日30～40mg/kg，分3～4次口服。
③氟啶酸、氟嗪酸：作用更好，唯价格偏高，重症者可酌情选用。
中药：
①黄连素：每次0.2～0.4g，每日4次，儿童酌减。
②穿心莲：研粉，每次1.5g，每日3次。
③抗炎灵：每次4～6片，每日3次。
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